ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2009, том 59, № 2, с. 185-191
ФИЗИОЛОГИЯ ПОВЕДЕНИЯ; ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬ
УДК 612.821.6 + 615.78
УЧАСТИЕ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ РАЗНОГО ТИПА В ФОРМИРОВАНИИ ЛАТЕНТНОГО ТОРМОЖЕНИЯ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ ПАССИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ У КРЫС
© 2009 г. Л. В. Лоскутова, Н. В. Костюнина, Н. И. Дубровина
Государственное учреждение Научно-исследовательский институт физиологии СО РАМН,
Новосибирск, e-mail: loskutova@physiol.ru Поступила в редакцию 18.02.2008 г. Принята в печать 20.10.2008 г.
Исследовалось влияние системных инъекций дофаминовых препаратов на нормальное и слабое латентное торможение условной реакции пассивного избегания крыс. Формирование нормального латентного торможения вызывалось 20-кратной преэкспозицией обстановочного условного стимула перед обучением. Для моделирования слабого латентного торможения использовали 10 преэкспозиций. Тестировали эффекты агониста Б2/03-рецепторов квинпирола (1 мг/кг), и агониста D1 - SKF 38393 (1 мг/кг), вводимого отдельно или в сочетании с галопери-долом (0.5 мг/кг). Квинпирол вызывал экспрессию нормального латентного торможения и не влиял на слабое. Активация D1-рецепторов SKF 38393 не влияла на формирование латентного торможения независимо от числа преэкспозиций. Галоперидол значительно усиливал слабое, но нарушал нормальное латентное торможение. Введение галоперидола в сочетании с SKF 38393 препятствовало такому нарушению. Полученные результаты предполагают, что при отсутствии влияния D1-рецепторов как самостоятельного субстрата на формирование латентного торможения, активация их необходима для полного проявления D2-опосредуемой модуляции этого процесса.
Ключевые слова: латентное торможение, реакция пассивного избегания, D1- и D2-рецепторы, взаимодействие.
Involvement of Dopamine Receptors of Different Types in Formation of Latent Inhibition of Passive Avoidance Reaction in Wistar Rats
L. V. Loskutova, N. V. Kostyunina, N. I. Dubrovina
Institute of Physiology, Russian Academy of Medical Sciences, Siberian Division, Novosibirsk,
e-mail: loskutova@physiol.ru
The effect of the intraperitoneal injection of dopaminergic agents on normal and weak latent inhibition of step-through passive avoidance task was studied in rats. Normal latent inhibition was caused by 20-fold preexposure (four times daily) of environmental conditional stimulus before training. For modeling of the weak latent inhibition 10-fold preexposure was used. Effects of D2 agonist quinpirole (1 mg/kg) and selective D1 agonist SKF 38393 (1 mg/kg) injected individually and in combination with haloperidol (0.5 mg/kg) were tested. Quinpirole caused a significant potentiation of the normal latent inhibition (20-fold preexposures) but did not affect the weak latent inhibition. Haloperidol reinforced the weak latent inhibition but reduced the normal latent inhibition. The agent SKF 38393 was not able to affect the latent inhibition independently of the preexposure number. Injected in combination with haloperidol, SKF 38393 prevented the normal latent inhibition from being impaired by haloperidol. These findings suggest that D1 receptors do not appear to participate in the modulation of the latent inhibition as an independent substrate, but D1 receptors are essential for the full manifestation of the D2-mediated modulation of the latent inhibition.
Key words: latent inhibition, passive avoidance, D1 and D2 receptors, interaction.
Латентное торможение (ЛТ) - физиологический механизм селекции информации, обеспечивающий подавление внимания к нерелевантным стимулам, и при тестировании у человека и животных определяется по задержке формирования условной реакции в ответ на преэкспози-цию условного в будущем стимула [16]. В настоящее время широко используется в экспериментальных исследованиях как оперативный тест для анализа нейробиологических и нейрохимических механизмов протективных аспектов внимания. Интерес к таким исследованиям связан с обнаруженным нарушением ЛТ у пациентов с позитивной симптоматикой шизофрении в острой стадии и патологическим усилением - при наличии негативной [9, 20]. Имитация дефицита и коррекция ЛТ у здоровых добровольцев психотропными препаратами (амфетамином и нейролептиками соответственно) обеспечивает конструктивную обоснованность биологических моделей шизофрении [14, 16]. Аналогичные результаты были получены на крысах как при системных введениях этих препаратов, так и в область прилежащего ядра [21, 26]. Микроинъекции амфетамина и никотина нарушали ЛТ, а нейротоксина 6-гидроксидофа-мина или галоперидола усиливали его [10, 11].
Однако при большом количестве данных литературы, подтверждающих важную роль дофамина (ДА) в функциях внимания, доля участия ДА-рецепторов и тем более характер их взаимодействия в ЛТ пока не определены. Крайняя малочисленность исследований в этом направлении (всего три работы), возможно, связана с первоначальным отрицанием вовлечения ДА-рецепторов в формирование ЛТ [8]. При попытке авторов нарушить нормальное ЛТ (при достаточном числе преэкспозиций) периферическим введением агонистов Э1- или Э2-рецепторов значительного эффекта по сравнению с амфетамином получено не было. Позднее такой же безуспешной была попытка усилить ЛТ блокадой -рецепторов периферическим введением селективных антагонистов БСИ 39166 и NN0)1-0112 по сравнению с эффективностью галоперидола в дозе 0.1 мг/кг [25]. В клинической практике Э1-антагонисты этого класса также не оказывали антипсихотического действия и даже усугубляли психозы у некоторых пациентов [17].
Известно, что острое введение галоперидола стимулирует метаболизм, синтез и высвобождение дофамина [13], который в ситуации блокады Э2-рецепторов должен связываться с рецепторами первого типа. Для
сравнения, высокоэффективный атипичный нейролептик клозапин имеет менее выраженное и одинаковое сродство к обоим типам рецепторов [17], но при этом является частичным агонистом Э1-рецепторов [3]. Вероятно, последняя особенность относится к определенным структурам мозга. Все это подразумевает особую роль Э1-рецепторов в механизме действия обоих препаратов. Наши сомнения по поводу отсутствия роли ДА-ецепторов в торможении внимания к нерелевантным стимулам вызывают следующие факты. Во-первых, способность рецептор-ных классических и атипичных нейролептиков усиливать слабое или стабилизировать нарушенное ЛТ [26], во-вторых, вовлечение ДА-рецепторов в препульсовое торможение реакции вздрагивания [19, 24]. Наконец, демонстрация дифференцированного вовлечения обоих типов рецепторов при концентрации и поддержании внимания у крыс [18] также дает повод сомневаться в их неучастии в обратном процессе - торможении внимания.
Все сказанное выше предполагает участие и неравнозначную активность ДА-рецепторов в торможении нерелевантной информации. Поэтому целью настоящего исследования явился анализ влияния Э1- , Э2-рецепторных агонистов и Э2-антагониста на латентное торможение, формируемое в поведенческой задаче пассивного избегания с использованием разных протоколов стадии преэкспозиции для выявления зависимости воздействия препаратов от числа преэкспозиций.
МЕТОДИКА
В работе использовали 150 самцов крыс линии Вистар массой 270-300 г (лаборатория разведения животных Института цитологии и генетики СО РАН). В день доставки из вивария животных размещали в пластиковых клетках попарно и далее содержали в аналогичных условиях температурного режима, естественного освещения и свободного доступа к воде и пище. Опыты проводили с соблюдением принципов гуманности, изложенных в Директивах Европейского Сообщества (86/609/ЕС) и одобренных комитетом по биомедицинской этике ГУ НИИ физиологии СО РАМН.
Через 10 дней адаптации к лабораторным условиям выработку условного рефлекса (УР) пассивного избегания проводили в двух ситуациях - новизны условного обстановочного стимула и после угашения новизны многократной
с 180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
I I 0ПЭ 10ПЭ 20ПЭ
Контроли Квинпирол SKF 38393 Галоперидол SKF +
галоперидол
Влияние активации D1- и Б2-дофаминовых рецепторов на развитие латентного торможения в тесте условной реакции пассивного избегания. По горизонтали - группы животных, по вертикали - латентный период перехода, с. Результаты представлены как M ± m, значения критерия Фишера и достоверность различий даны в тексте.
Effects of D1 and D2 dopamine receptors activation on the development of latent inhibition in the passive avoidance task. Abscissa axis - animal groups; ordinate axis - step-through latency, s. The results are presented as M ± m; Fisher magnitudes and statistical validity - see in the text.
преэкспозицией экспериментальной камеры до обусловливания. Для этого всех животных случайным образом разделили на три части: 1 - без преэкспозиций (0ПЭ), 2 - 10ПЭ, 3 - 20ПЭ, каждая из которых включала пять групп крыс с введением препаратов (п = 10 для каждого числа ПЭ). После 20-кратной преэкспозиции развивалось нормальное ЛТ. Для моделирования слабого ЛТ использовали 10 преэкспозиций. Процедуру стадий преэкспозиции проводили в течение 5 или 3 дней соответственно по ранее описанной схеме [2]. На стадии обусловливания (обучения) переход в темный отсек наказывали электрокожным раздражением от пола камеры (0.75 мА, 2 с), после которого животных немедленно переносили в домашние клетки. Выработку УР тестировали через 24 ч. Время наблюдения за поведением животных составляло 180 с, как во время проведения стадии ПЭ, так и при тестировании условной реакции. Наличие латентного торможения определяли при сравнении результатов обучения преэкспозированных и непреэкспозирован-ных крыс.
Для фармакологического анализа применяли селективные и смешанные ДА-препара-ты, вводимые внутрибрюшинно за 30-40 мин
до обусловливания. Агонист D1-дофамино-вых рецепторов SKF 38393 (2,3,4,5-tetrahydro-7, 8 -dihydr oxy-1 -phenyl-1H- 3 -benzazepine hydrochloride) и агонист D2/D3-рецепторов квинпирол (quinpirol HCl, "Sigma", США) разводили в физиологическом растворе и вводили в дозе 1 мг/кг. Галоперидол ("Гедеон Рихтер", Венгрия) - преимущественный блокатор D2
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.