УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2011, том 42, № 1, с. 53-66
УДК 612.821.6
УГАШЕНИЕ ПАМЯТИ О СТРАХЕ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ДЕПРЕССИИ
© 2011 г. Н. И. Дубровина
Учреждение Научно-исследовательский институт физиологии СО РАМН, Новосибирск
Обзор содержит сведения литературы, результаты исследований автора с сотрудниками о важном когнитивном симптоме депрессии - нарушении угашения памяти о страхе. Рассмотрены экспериментальные модели депрессивноподобного состояния и поведенческие реакции, сопровождающие развитие депрессии. Особое внимание уделено работам, демонстрирующим генетическую предрасположенность к появлению дефицита угашения памяти о страхе как фактору риска развития депрессии.
Ключевые слова: депрессия, угашение памяти.
Депрессии являются одним из распространенных заболеваний нашего времени с тяжелыми последствиями вплоть до суицида [5, 54, 58, 60, 106]. Согласно статистике ВОЗ и Национального института психического здоровья США депрессией страдают от 12 до 20% населения. Основными симптомами депрессии считаются 1) подавленное, угнетенное настроение; 2) потеря интереса, неполучение удовольствия от деятельности; 3) чувство беспомощности; 4) пессимизм; 5) ухудшение памяти, трудности в принятии решения и концентрации внимания; 6) хроническая усталость; 7) расстройства сна; 8) снижение аппетита и потеря веса; 9) часто возникающие мысли о смерти. Депрессия рассматривается как
0 1 2 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21
Обучение и угашение условной реакции пассивного избегания мышей с реакцией "поведенческого отчаяния" и в норме. По горизонтали - время тестирования, сут (0 - день выработки рефлекса); по вертикали - латентный период перехода, с.
болезнь сознания [95]. Депрессивные люди подходят к оценке окружающего мира с негативных позиций, у них отмечаются дисфункции и структурные изменения в корковых областях и гиппо-кампе. При депрессивных состояниях "поломки" возникают практически во всех звеньях функциональной системы, но основные касаются центрального аппарата памяти.
Нарушение механизмов обучения и памяти рассматривается как психофизиологическая основа развития депрессии. В последние годы обращалось внимание на дефицит угашения памяти о страхе как клиническое проявление болезней, вызванных стрессом, в том числе депрессий [58, 60, 75, 98]. Экспериментальное обоснование представлено в наших исследованиях при анализе страх-обусловленной условной реакции (УР) пассивного избегания [11]. Типичный пример нарушения угашения выработанной УР представлен на рисунке. Цель данной обзорной работы заключалась в современном представлении значимости нарушения угашения памяти о страхе как когнитивного симптома психопатологии, преимущественно депрессии. Рассмотрим сначала экспериментальные модели создания депрессив-ноподобных состояний у грызунов.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ ДЕПРЕССИИ
Необходимость создания экспериментальных моделей психоэмоциональных нарушений в виде агрессивных, тревожно-депрессивных состояний
различного генеза обусловлена их распространенностью и невозможностью использования поведенческих и нейрохимических подходов к исследованию человека [30, 34, 36, 53, 57, 63, 107]. Депрессия - это гетерогенная, многогранная патология с симптомами, проявляющимися на психологическом, поведенческом и когнитивном уровнях. Именно многогранность проявлений депрессивных состояний и явилась причиной трудностей моделирования такой патологии в лабораторных условиях. Некоторые симптомы, присущие депрессивным пациентам в клинике, типа постоянных мыслей о смерти, попыток суицида, невозможно смоделировать у животных. Несмотря на трудности воспроизведения всего спектра симптомов депрессии, было предпринято множество попыток создания адекватных моделей депрессивноподобных состояний на грызунах [2, 3, 14, 16, 49, 50, 77, 139, 154, 155]. Экспериментальные модели депрессии на животных используются с целью предсказания клинической эффективности новых психотерапевтических средств и познания патофизиологических механизмов данной болезни. Модель на животных должна соответствовать трем критериям: 1. Сходство проявлений - схожесть поведенческих и физиологических характеристик модели и симптомов моделируемого заболевания; 2. Прогностическая достоверность - соответствие между реакциями модели на факторы, усиливающие или ослабляющие проявления патологии; 3. Конструктивная достоверность - сходство физиологических и нейрохимических механизмов между моделью и патологией.
Среди моделей депрессивного состояния достаточно валидной является модель 1) сенсорного контакта, основанная на формировании суб-миссивного поведения в результате ежедневных конфронтаций [2, 14]. Различные вариации зоо-социальных конфликтов используются при моделировании депрессии [30, 59, 95, 103, 155]. Модели депрессии, основанные на взаимоотношениях между животными, предполагают три типа таких отношений. Первый - доминантно-субмиссивные взаимодействия в группе и характеризующиеся агонистическими и оборонительными позами. Второй - отношения победителя и слабого, измеряемые при конкуренции. Третий - отношения резидент/интрудер, отражающиеся в появлении статуса побежденного.
Важный момент развития депрессии - смещение эмоционального баланса организма в сторону устойчивой негативности, как в результате недостатка положительных эмоций, так и избытка отрицательных. Нарушения эмоционального входа приводит к таким ярким клиническим симп-
томам депрессии, как подавленное состояние, ангедония. Постоянные неудачи и хронический стресс приводят к постепенному ослаблению мо-тивационных механизмов, в результате чего развиваются такие симптомы депрессии, как потеря интереса к любой деятельности, чувство беспомощности, ухудшение памяти, снижение активности, избыток пессимизма, состояние хронической усталости. На основе вызванной потери удовольствия и интереса разработана модель депрессивного состояния, заключающаяся в 2) хроническом предъявлении различных стрессоров (ограничение движения в маленькой камере, ночное освещение, питьевая и пищевая депривации и др.). Она широко используется для анализа механизмов депрессии и тестирования эффективности антидепрессантов [72, 110, 112, 143, 144,154].
Воздействие стрессоров, вызывающих со-матосенсорный дискомфорт (принудительное плавание, болевое раздражение, подвешивание за хвост), используются и как типичные в поведенческих тестах на депрессию, и как модели развития депрессивного состояния. Это парадигмы - 3) "выученная беспомощность" и 4) "поведенческое отчаяние" [11, 20, 50, 62, 72, 80, 101, 103, 123, 149].
5) Ольфакторная бульбэктомия также используется как модель депрессивного состояния [77, 139]. Экспериментальные модели, в частности 6) дофамин-дефицитзависимый депрессивный синдром у крыс [12], 7) социальная де-привация [68], 8) пренатальный стресс [56] и другие воздействия [3, 17], применялись гораздо меньше. В частности, на крысах показано, что социальная изоляция сопровождалась повышением агрессивности, увеличением активности в новой обстановке, свидетельствующей о повышении чувствительности к новизне, уменьшением привыкания к новым объектам, т.е. увеличением тревожности и усилением реакций на стрессоры [37, 68]. Кроме того, социально-изолированные крысы теряют способность тормозить ответ при угашении, у них снижены функции внимания, нарушено престимульное торможение акустической реакции вздрагивания и выражены признаки "поведенческого отчаяния". Особенно рельефно симптомы депрессивноподобного состояния проявляются после 2-х месячной изоляции.
9) Генетически детерминированные модели
депрессии подробно анализировались в ряде обзоров [55, 56, 57, 64, 65, 80, 159]. Это направление развивается особенно интенсивно в последние годы, так как генетические факторы составляют 40-70% риска появления психопатологий. Такие
модели важны для обоснования молекулярных теорий депрессии. В настоящее время известно свыше 40 разных линий генетически модифицированных мышей, чей фенотип соответствует отдельным симптомам депрессивного состояния. Например, селекция мышей Swiss CD1 по беспомощности в тесте подвешивания за хвост (tail suspension test) привела к созданию генетически детерминированной модели депрессии [64]. Выраженные депрессивноподобные проявления отмечались в поведении мышей, полученных при скрещивании особей C51BLI6J и C3HIHe [159].
Дефицит торможения реакции страха, являющегося важным когнитивным симптомом депрессии, у мышей линии ASC, селекционированных на высокую предрасположенность к каталепсии, наряду с поведенческими признаками депрессив-ноподобного состояния [4] позволяют рассматривать эту линию в качестве генетической модели депрессии [6].
Описаны и проанализированы поведенческие характеристики линий крыс, рассматриваемых в качестве возможных генетических моделей депрессии - это линии Roman Low Avoidance, Maudsley Reactive, Flinders Sensitive, Wistar-Kyo-to WAGIRij [16, 55, 92, 117, 127].
ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕПРЕССИВНОПОДОБНЫХ СОСТОЯНИЙ
Снижение двигательной и исследовательской активности, пассивность реакций на окружающие стимулы - наиболее характерные проявления депрессивноподобного поведения, которые проанализированы во множестве работ [13, 16, 17, 23, 30, 80, 154, 155, 156]. Достаточно интенсивно исследовалась и генетически детерминированная склонность к появлению депрессивнопо-добного поведения [1, 40, 41, 62, 67, 97, 108, 113, 158]. Отдельно хотелось бы обратить внимание на эмоциональное поведение при депрессивнопо-добных состояниях.
а) Тревожность - это эмоциональное предчувствие аверсивной ситуации, которую трудно предугадать и контролировать. Тревожность представляет собой состояние, которое в зависимости от ситуации может быть естественной защитной реакцией организма или серьезной патологией [1, 2, 28, 34, 36, 52, 128, 131]. В настоящее время принято рассматривать ситуативную (state) и личностную (trail) тревожность. Ситуативная тревожность испытывается субъектом в определенный момент времени под влиянием стрессиру-
ющих, анксиогенных воздействий и оценивается преимущественно в тестах приподнятого крестообразного
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.