ОНТОГЕНЕЗ, 2013, том 44, № 6, с. 434-440
= ДИСКУССИИ =
УДК 576.35:57.017.6
УХУДШЕНИЕ РЕГЕНЕРАЦИИ ПРИ СТАРЕНИИ: ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ ИЛИ СТОХАСТИКА?1 © 2013 г. А. Н. Хохлов
Сектор эволюционной цитогеронтологии, биологический факультет, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119991 Москва, Ленинские горы, д. 1, корп. 12 E-mail: khokhlov@genebee.msu.su Поступила в редакцию 09.05.13 г.
Окончательный вариант получен 25.06.13 г.
If you want to make God laugh — describe to Him your theory of aging Anonymous
Существует точка зрения, согласно которой происходящие при старении подавление способности клеток многоклеточного организмов к пролиферации и ухудшение регенерации тканей и органов являются следствием специально возникших в процессе эволюции механизмов, уменьшающих риск злокачественной трансформации и защищающих, тем самым, от рака. В то же время в "состарившихся" (senescent) клетках организма начинают накапливаться различные макромолекулярные дефекты, которые, наоборот, увеличивают вероятность превращения таких клеток в раковые. Таким образом, согласно упомянутой концепции, ограничение клеточной пролиферации представляет собой обоюдоострый меч, который, с одной стороны, уменьшает вероятность развития злокачественных опухолей в юности, а с другой — ограничивает продолжительность жизни вследствие накопления "испорченных" клеток в старости. Однако остается неясным, почему помещенные in vitro нормальные клетки человека, лишенные упомянутых "антираковых" барьеров, функционирующих на организменном уровне, НИКОГДА не претерпевают спонтанной злокачественной трансформации. Кроме того, непонятно, каким образом избегает и старения, и рака такой организм, как пресноводная гидра, у которой в определенных условиях вообще нет постмитотических и "состарившихся" (senescent) клеток и которая в таких условиях (исключающих необходимость полового размножения) может жить практически бесконечно, обладая огромным регенеративным потенциалом (новый организм может возникнуть даже из 1/100 старого). По-видимому, ограничение клеточной пролиферации в стареющем многоклеточном организме не является следствием реализации какой-либо специальной программы. Судя по всему, никакой программы старения вообще не существует, а оно является лишь некоторым "побочным продуктом" программы развития, реализация которой у высших организмов с необходимостью предполагает появление популяций клеток с очень низкой и даже нулевой пролиферативной активностью, что и определяет ограниченную способность соответствующих органов и тканей к регенерации. В то же время именно наличие таких популяций высоко-дифференцированных клеток, совсем неспособных или малоспособных к размножению (нейроны, кар-диомиоциты, гепатоциты), обеспечивает нормальное функционирование высших животных и человека. Даже регенерация таких органов с помощью стволовых клеток может привести к нарушению необходимых связей в сложноорганизованных системах. Ставший широко распространенным в последние десятилетия редукционизм в экспериментально-геронтологических исследованиях ("все определяется неблагоприятными изменениями отдельных клеток") привел к появлению целого ряда модельных систем для исследования механизмов старения на изолированных клетках (феномен Хейфлика, модель "стационарного старения", клеточно-кинетическая модель для тестирования геропротекторов и геропромото-ров и др.). Однако в настоящее время складывается впечатление, что данные, полученные на таких моделях, не могут быть автоматически перенесены на ситуацию в целом организме. По-видимому, в механизмах старения многоклеточных организмов основная роль все-таки отводится нарушениям регуляторных процессов, реализующихся на нейрогуморальном уровне, а не просто накоплению макромолекулярных дефектов в отдельных клетках. Не исключено, что именно нарушение такого рода регуляции может быть причиной часто наблюдающегося аномального УСИЛЕНИЯ в старости интенсивности пролиферации некоторых клеточных популяций, приводящего к старческой акромегалии и возникновению многочисленных доброкачественных образований. По-видимому, с возрастом ухудшается не столько качество самих клеток, сколько качество КОНТРОЛЯ организма над клетками, органами и тканями, что и приводит к увеличению вероятности смерти.
Ключевые слова: старение, регенерация, программа, пролиферация клеток, клеточное старение, рак. DOI: 10.7868/S0475145013060049
1 В основу статьи положена пленарная лекция, прочитанная автором на международной конференции "Актуальные проблемы регенеративной медицины" (Киев, 4—5 октября 2012 г.).
Известно, что с возрастом (вернее — при старении, см. ниже) способность тканей и органов подавляющего большинства многоклеточных организмов к регенерации падает. Такое падение, как правило, определяется снижением способности соответствующих клеток организма к размножению (Beausejour, Campisi, 2006; Macieira-Coelho, 2011), хотя, конечно, эффективность регенераци-онных процессов определяется не только клеточной пролиферацией. И, согласно многим герон-тологическим концепциям, именно ухудшение со временем регенеративных возможностей организма приводит к его старению. При этом важно подчеркнуть, что в данном случае речь идет о классическом определении старения как совокупности различных возрастных изменений организма, ведущих к увеличению вероятности его смерти. Если вероятность гибели индивидов (измеряемая только на популяционном уровне и определяемая способностью противостоять различным неблагоприятным факторам как экзогенного, так и эндогенного происхождения — в том числе, способностью к регенерации) достаточно велика, хотя и не меняется со временем, то мы имеем дело с нестареющими организмами, продолжительность жизни которых, тем не менее, очень мала (Khokhlov, 2010b, 2013). В то же время стареющие организмы с очень низкой вероятностью смерти могут жить чрезвычайно долго, создавая иллюзию их "бессмертия". Это явление Калеб Финч назвал "negligible senescence" (Finch, 1990, 1997). Таким образом, старение и продолжительность жизни, конечно, связаны, однако их корреляция не является абсолютной. Кроме того, хотелось бы заметить, что даже многие неживые системы также могут стареть в вышеупомянутом смысле (т.е. вероятность их "гибели" растет со временем), однако, как правило, они не способны к самостоятельной регенерации. Классической иллюстрацией этого положения служит широко известная картинка из замечательной книги Алекса Комфорта (Comfort, 1964), описывающая "старение" стаканов в баре: сосуды из граненого стекла "стареют" по мере накопления дефектов, в то время как вероятность "гибели" их собратьев из тонкого стекла гораздо выше и остается неизменной до полного "вымирания" популяции.
Существует точка зрения (см., например, Campisi, 2005; Beausejour, Campisi, 2006; Campisi, 2007; Campisi, d'Adda di Fagagna, 2007; Campisi, 2008; Campisi, Yaswen, 2009; Campisi, 2011, 2013), согласно которой происходящие при старении подавление способности клеток многоклеточного организмов к пролиферации и ухудшение регенерации тканей и органов являются следствием специально возникших в процессе эволюции механизмов, уменьшающих риск злокачественной трансформации и защищающих, тем самым, от рака. В то же время, в "состарившихся" (senes-
cent) клетках организма начинают накапливаться различные макромолекулярные дефекты, которые, наоборот, увеличивают вероятность превращения таких клеток в раковые. Таким образом, по мнению Кампизи и ее коллег, ограничение клеточной пролиферации представляет собой обоюдоострый меч, который, с одной стороны, уменьшает вероятность развития злокачественных опухолей в юности, а с другой — ограничивает продолжительность жизни вследствие накопления "испорченных" клеток в старости.
Однако остается неясным, почему помещенные in vitro нормальные клетки человека, лишенные упомянутых "антираковых" барьеров, функционирующих на организменном уровне, НИКОГДА не претерпевают спонтанной злокачественной трансформации. Во всяком случае, этого практически никогда не наблюдали в сотнях лабораторий, занимавшихся культивированием таких клеток. Трансформировать нормальные фибробласты человека можно только с помощью специальных воздействий, например, вирусом SV-40. Данные нескольких работ, в которых все же были описаны случаи спонтанной трансформации нормальных клеток человека, получены на клетках, выделенных из тканей и органов, пораженных раковыми опухолями, поэтому чистота этих экспериментов вызывает определенные сомнения (Frosina, 2001).
Кроме того, если придерживаться точки зрения Кампизи, остается совершенно непонятным, каким образом избегает и старения, и рака такой организм, как пресноводная гидра, у которой в определенных условиях вообще нет постмитоти-ческих и "состарившихся" (senescent) клеток и которая в такой ситуации (исключающей необходимость полового размножения) может жить практически бесконечно, обладая огромным регенеративным потенциалом (новый организм может возникнуть даже из 1/100 старого) (Хохлов, 1988; Martinez, 1998; Bosch, 2008; Estep, 2010; Martinez, Bridge, 2012). "Выкручивается" гидра, судя по всему, следующим образом (Хохлов, 1988). Полагается, что так называемые интерсти-циальные клетки (или просто i-клетки) гидры способны как участвовать в образовании почек, так и давать начало гаметам. Гаметогенез у гидры происходит периодически, после чего она вновь может переходить к бесполому размножению. Однако в определенных условиях (изменение температуры окружающей среды) гаметогенез затягивается, что приводит к истощению запасов i-клеток, одряхлению особи и ее смерти. Зона непрерывного роста расположена у гидры под гипо-стомом. Вновь образованные клетки перемещаются вверх (к гипостому и щупальцам) или вниз (к образующимся почкам и половым железам), а также по стебельку к подошве, через аборальную пору которой выделяются некротические массы. При этом размеры и индивидуальные особенно-
сти полипа остаются постоянными. Таким образом, гидра постоянно полностью обновляется, не обременяя себя "состарившимися" клетками.
Согласно концепции с
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.