БИОЛОГИЯ РАЗВИТИЯ МЛЕКОПИТАЮЩИХ
УДК 57.017.642
УСТАНОВЛЕНИЕ ЛЕВО-ПРАВОЙ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ АСИММЕТРИИ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ: РОЛЬ БИЕНИЯ РЕСНИЧЕК И ЛЕВОСТОРОННЕГО ТОКА ЖИДКОСТИ В ОБЛАСТИ ГЕНЗЕНОВСКОГО УЗЕЛКА
© 2013 г. А. С. Ермаков
Université Montpellier 1, 5 bd Henri IV — CS19044 34967Montpellier Cedex 2 E-mail: ermakov99@mail.ru Поступила в редакцию 19.03.13 г.
Окончательный вариант получен 17.04.13 г.
В ходе индивидуального развития позвоночных последовательно устанавливаются передне-задняя, дорсо-вентральная и лево-правая оси тела. Хотя представители позвоночных билатерально-симметричны снаружи, их внутреннее строение асимметрично. Особый интерес представляет изучение процесса установления висцеральной лево-правой асимметрии у млекопитающих, так как оно имеет, помимо фундаментального, и прикладное медицинское значение. Еще в 1976 году было выдвинуто предположение о возможной связи между биением ресничек и установлением лево-правой асимметрии у млекопитающих. В настоящее время большинство исследователей признает, что биение ресничек в области гензеновского узелка и порождаемый этим биением левосторонний ламинарный ток жидкости играют ведущую роль в потере билатеральной симметрии и запуске экспрессии генов специфического для левой стороны эмбриона сигнального каскада Nodal-Ptx2. Конкретный механизм этого явления к настоящему времени не понят до конца. Существуют три конкурирующих взгляда на то, как левосторонний ток жидкости индуцирует экспрессию ряда генов в левой стороне тела эмбриона. Гипотеза градиента морфогена постулирует, что левосторонний ток создает высокую концентрацию сигнальной биомолекулы в левой части гензеновского узелка, что, в свою очередь, стимулирует запуск экспрессии генов каскада Nodal-Ptx2. Биомеханическая гипотеза (или "модель двух типов ресничек") гласит, что неподвижные реснички, расположенные по периферии гензеновского узелка, работают как механосенсоры, активируют механочувствительные ионные каналы и запускают процессы кальциевой сигнализации в левой части тела эмбриона. Наконец, "челночная модель" утверждает, что левосторонний ток жидкости переносит липидные везикулы, которые разбиваются при столкновении с неподвижными ресничками периферии гензеновского узелка и высвобождают находящиеся внутри сигнальные биомолекулы. Примечательно также, что за последние годы связь биения ресничек и установления асимметрии открыта также у представителей низших позвоночных. В данной статье автор рассматривает эволюцию представлений о механизмах установления лево-правой висцеральной асимметрии млекопитающих с 1976 года по настоящее время и критически переосмысливает современные представления в этой области науки. По мнению автора, в последние годы получены серьезные аргументы в пользу биомеханической гипотезы установления лево-правой асимметрии млекопитающих.
Ключевые слова: лево-правая асимметрия, морфогенез, мышь, реснички, эмбриология млекопитающих, биомеханика, Nodal, Ptx2, Lefty-1, Lefty-2.
Б01: 10.7868/80475145013050030
ПЛАН СТРОЕНИЯ ТЕЛА ПОЗВОНОЧНЫХ И ЛЕВО-ПРАВАЯ АСИММЕТРИЯ Установление трехмерного плана строения и спецификации судьбы зародышевых тканей относительно трех ортогональных осей в ходе эмбрионального развития животных требует четкого согласования множества биологических и биохимических процессов на разных уровнях организации — от молекулярного до макроморфо-
логического. В ходе индивидуального развития позвоночных животных последовательно устанавливаются передне-задняя, дорсо-вентральная и лево-правая оси.
Хотя внешне позвоночные животные билатерально-симметричны, в их внутреннем строении присутствует лево-правая асимметрия (Neville, 1976; Levin, 2005; Raya, Belmonte, 2006; Norris, 2012), многие внутренние органы у позвоночных
животных имеют асимметричное строение или расположение. Если говорить о млекопитающих, то с левой стороны у представителей этой группы позвоночных сердце, желудок, поджелудочная железа, селезенка, с правой — печень и желчный пузырь. Легкие у млекопитающих имеют асимметричное строение, в частности, в случае мыши одна большая доля легких расположена в левой стороне тела и четыре маленьких доли в правой (Kaufman, Bard, 1999).
Принципы установления лево-правой асимметрии сходны для всех групп хордовых, хотя конкретные детали асимметричности органов могут отличаться. Примечательно также, что для нормальных представителей того или иного вида лево-правая асимметрия устанавливается в определенной ориентации (Neville, 1976). Феномен лево-правой асимметрии вызывает много вопросов (Neville, 1976; Mercóla, 2003; Levin, 2004; Levin, 2005). Как порождается асимметрия в ходе эмбрионального развития? Зачем она вообще нужна? Когда она появляется в эволюции? Связана ли как-то морфологическая лево-правая асимметрия с хиральной асимметрией биологических молекул (Pasteur, 1948)? Каковы молекулярные механизмы установления лево-правой асимметрии? (Burdine, Schier, 2000; Mercóla, Levin, 2001; Norris, 2012). Почему лево-правая асимметрия существует у такого большого числа разных групп организмов? Почему в природной популяции встречается один из асимметричных вариантов, а не оба варианта в отношении 50% на 50%? Ведь гораздо проще представить механизм установления асимметрии со случайным соотношением лево- и право-сторонней ориентации органов, но в природе это не так. Насколько велика роль генов в формообразовании сложноустроенных органов, таких как, например, сердце и какую роль в этом процессе играют биофизические факторы — например, гемодинамика?
Особенно важно понять установление лево-правой висцеральной асимметрии у млекопитающих и человека (Mercóla, 2003; Hamada, 2002). Помимо фундаментального, изучение установления лево-правой асимметрии у млекопитающих имеет и важное прикладное значение — среди людей встречаются представители с аномалиями установления лево-правой асимметрии (Levin, 2004; Cassey, Hacket, 2000). Аномалии в установлении лево-правой висцеральной асимметрии встречаются примерно у одного на 8000 новорожденных.
Situs inversus встречается примерно у 1 новорожденного из 20000 (Burn, 1991). При этой аномалии происходит полная инверсия внутренних органов относительно передне-задней оси. Поскольку инверсия органов в данном случае абсо-
лютная, то их работа скоординирована, и урона здоровья такая аномалия не наносит. Скорее всего, оценка встречаемости Situs inversus у человека занижена, так как часть людей с таким симптомом не выявляется медиками. Другие типы аномалий, такие как изомеризм (потеря асимметрии), инверсия отдельных органов и гетеротаксия (потеря согласованности органов) часто приводят к серьезным осложнениям здоровья.
ИСТОРИЯ ВОПРОСА.
ГИПОТЕЗА БРАУНА И ВОЛЬПЕРТА
В начале 1990х Браун и Вольперт выдвинули теоретическую модель, объясняющую установление лево-правой асимметрии у млекопитающих. Согласно этой модели, установление асимметрии включает в себя три ключевых процесса: 1) конверсию, переводящую асимметрию молекул в асимметрию на клеточном и многоклеточном уровне; 2) рандомизацию или случайное порождение асимметрии (асимметрия на клеточном и надклеточном уровне) и 3) интерпретацию, в ходе которой клетки и органы распознают информацию о симметричности и в соответствии с этим развиваются морфологические структуры (Brown, Wolpert, 1990).
Браун и Вольперт исходили из простой предпосылки — если уже определены дорсо-вентраль-ная и передне-задняя оси, то лево-правая ось задана автоматически. Из этого следует также, что, если одна из этих осей будет инвертирована, то и лево-правая ось будет инвертирована. Ученые предположили, что должна существовать асимметричная молекула, которая ориентируется по отношению к дорсо-вентральной и передне-задней оси, и которая участвует в детерминации лево-правой оси. С другой стороны, к началу 1990х известно было уже о существовании мутации iv у мышей, при которой инвертирование лево-правой асимметрии происходит в 50% случаев, что натолкнуло авторов на мысль о существовании механизма случайной генерации асимметрии на клеточном и надклеточном уровнях.
Конверсия (conversion). Авторы выдвинули гипотезу о механизме, переводящем асимметрию молекул в различия в распределении определенных веществ в левой и правой стороне тела. Согласно этой гипотезе, должна существовать асимметричная молекула, способная ориентироваться определенным образом относительно уже существующих установившихся осей. Наглядно пояснить это можно так: представим себе молекулу в форме латинской буквы F, которая обладает пространственной асимметрией (рис. 1а).
Теперь представим себе зародыш в виде пласта клеток, в котором уже установились переднезадняя ось, дорсовентральная ось и билатеральная сим-
Пер
Лев
Прав
Задн
(а) Конверсия как возможный
механизм порождения ассиметрии
а н е
1-е
о р
о
я и я
а р
т н е я н
о Ко
Левая сторона
Правая сторона
Положение в эмбрионе
(б) Рандомизированное
порождение ассиметрии
Рис. 1. Модель Брауна—Вольперта. (а) Механизм конверсии. Зародыш представлен состоящим из одного слоя клеток. Уже установились передне-задняя и дорсо-вентральная оси. Предположим, что F-образная молекула обладает стерео-изомерией и ориентируется определенным образом относительно этих осей. Распределение F-образных молекул задаст лево-правую асимметрию, так как их ориентация с левой стороны не является зеркальным отражением ориентации молекул с правой стороны. Если ориентация таких молекул может влиять на направление молекулярного транспорта, то такой транспорт будет ориентирован в направлении к передне-задней оси на одной стороне тела и от передне-задней оси на другой стороне. (б) Механизм рандомизированного порождения асимметрии. Представим градиент морфогена вдоль лево-правой оси, образующийся по реакционно-диффузионному механизму. Если такой градиент пересекает передне-заднюю ось тела, то концентрация морфогена на одной из сторон будет выше, чем на другой, то есть, возникает неэквивалентность левой и правой сторон зародыша. При небольших отклонениях в начальных условиях реакции направление градиента может меняться на противоположное. Эт
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.