ОНТОГЕНЕЗ, 2004, том 35, < 6, с. 476-478
ХРОНИКА
ВАЛЬТЕР ГЕРИНГ - ЛАУРЕАТ МЕДАЛИ ИМ. А. КОВАЛЕВСКОГО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО ОБЩЕСТВА
и «
ЕСТЕСТВОИСПЫТАТЕЛЕЙ в 2003 г.1
Вальтер Геринг, несомненно, является одним из наиболее значительных биологов развития нашего времени. Он по праву удостоен медали Ковалевского, так как молекулярные открытия, сделанные им и его сотрудниками, существенно продвинули наше понимание соотношения между развитием и эволюцией - проблемы, одним из первых исследователей которой почти полтора века тому назад был Александр Ковалевский.
Геринг родился в 1939 г. в Цюрихе (Швейцария). Впервые биология привлекла его в детские годы, когда он наблюдал выход бабочки из куколки. Когда он был студентом высшей школы, его внимание привлекли ежегодные миграции птиц. Он участвовал в ранних попытках наблюдать птиц в ночное время с помощью радара. В качестве темы своей магистерской диссертации он избрал исследование осенней миграции через перевалы Швейцарских Альп. В одном из подразделений швейцарской армии, которая, пожалуй, открыта для общественности в большей степени, чем армия какой-либо другой страны в мире, ему удалось одолжить радарную установку. Он возвратил свой долг, показав специалистам, что радар позволяет не только следить за мигрирующими птицами, но даже различать сигналы, испускаемые летящими насекомыми! Интерес Геринга к жизни птиц сохранился, о чем хорошо знают те, кому, подобно автору этой заметки, посчастливилось быть участником его ежегодных орнитологических или полевых экскурсий в Новой Англии. Интерес Геринга к общей биологии, однако, не ограничился птицами. Об этом наилучшим образом свидетельствует его соавторство в нескольких изданиях наиболее популярного учебника по зоологии на немецком языке, начатого Альфредом Куном (одним из пионеров генетики развития) и продолженного руководителем Геринга - Эрнстом Хадорном.
Не найдя возможности исследовать проблему ориентации птиц экспериментально, для своей докторской работы в Цюрихском университете Вальтер Геринг избрал совершенно иную тему. Новой темой была генетика развития плодовой мушки дрозофилы, а его консультантом был Эрнст Хадорн - один из тех немногих людей, кто
1 Перевод с англ. А.К. Дондуа.
уже давно считал, что онтогенез полностью зависит от активности генов. В эти годы Хадорн как раз открыл, что изолированные имагинальные диски могут изменять направление своего развития, если их содержать длительное время в условиях культуры. Под руководством Хадорна Геринг продолжил анализ этого процесса "трансдетерминации". Выполняя эти исследования, он столкнулся с мутантом плодовой мушки, у которого на месте антенны образовалась нога (рис. 1). Он назвал этого мутанта Nasobemia, намекая таким образом на "КавоЪеш", придуманное немецким поэтом Моргенштерном фантастическое животное, которое ходило на своих множественных носах. Ген Nasobemia, а вернее, его более слабый, но более управляемый в эксперименте аллель Antennapedia, стал своего рода путеводной звездой в дальнейшей карьере Вальтера Геринга.
После этого Геринг обратился к изучению влияний "гомеозисных" генов, подобных Antenna-pedia, на молекулярном уровне - задача, которая в то время была, по-видимому, за пределами методических возможностей. Для того чтобы все же попытаться сделать это, он направился в Иель-
Рис. 1. Рисунок Вальтера Геринга, изображающий голову дрозофилы, гетерозиготной по аллелю Nasobe-mia, на которой слева можно видеть целую ногу на месте антенны, а справа - промежуточную трансформацию антенны.
ВАЛЬТЕР ГЕРИНГ - ЛАУРЕАТ МЕДАЛИ ИМ. А. КОВАЛЕВСКОГО
477
ский университет к Алану Гарену (Alan Garen). Здесь в течение года-двух он, будучи стажером, достиг положения доцента. В 1972 г. в возрасте 33 лет он возвратился в Швейцарию в качестве профессора создававшегося тогда Биологического центра в Базеле.
Работа, начатая в Йеле, была дерзким предприятием, так как тогда общепринятым было мнение о том, что достойными изучения могут быть только гены, которые кодируют ферменты; более того, в те годы лишь с огромным трудом можно было локализовать продукты активности генов в яйце или у ранних зародышей. Геринг подошел к проблеме локализации, исследуя морфо-генетическую способность клеточных агрегатов, которые в то время получали не из имагинальных дисков, а из слоя однородных клеток бластодермы зародышей плодовой мушки. Вместе со своим студентом он доказал, что однородные клетки из разных областей бластодермы были уже детерминированы к развитию в различные части тела -очевидно, бластодерма содержала невидимую карту презумптивных зачатков! Это сенсационное открытие было завершено, когда примерно пятнадцать лет спустя группа Геринга с помощью молекулярных зондов сделала эту карту видимой. Ни один биолог развития, работавший в то время, никогда не забудет фотографии, опубликованные Хафеном, Куроива и Герингом (Hafen, Kuroi-wa and Gehring, l984), которые обнаружили в бластодерме ряд равномерно расположенных полос экспрессии "генов сегментации".
Что касается роли гомеозисных генов в развитии, то Геринга и Гарена воодушевляли прежние открытия "регуляторных" генов, которые у бактерий контролируют активность нескольких других генов. Они ожидали, что Antennapedia должен иметь ту же функцию и у мух, поскольку мутации этого единственного гена вызывали переключение развития клеток имагинального диска с образования антенны на образование ног - задача, для решения которой, несомненно, требуются координированные изменения активности многих других генов. Подходов к доказательству этого предположения не было до тех пор, пока группа Дэвида Хогнесса (David Hogness) в Калифорнии не разработала методику "прогулки по хромосоме", которая позволила, хотя и с большим трудом, клонировать индивидуальные гены. Благодаря этой методике докторанты Геринга Ричард Гар-бер и Атсуши Куроива, напряженно работая более трех лет, в конце концов сумели клонировать Antennapedia.
Оказалось, что иРНК Antennapedia взаимодействует также и с соседним геном, которому авторы дали японское наименование fushi tarazu, что означает "недостаточно сегментов" ("not enough segments"), так как у мутантных зародышей от-
сутствовал каждый второй сегмент (а именно те сегменты, которые экспрессировали fushi tarazu в бластодерме зародышей дикого типа). В этом иРНК-зонде Уильям Мак-Гиннис (William McGin-nis), также докторант Геринга, идентифицировал отрезок - последовательность из 180 пар оснований, содержащуюся в обоих генах. Данный участок гена был назван "гомеобоксом". Это было пророческим обобщением, поскольку, как оказалось позднее, гомологичные последовательности имелись в составе многих других гомеозисных генов. В частности, они были обнаружены в генах, которые, как установил Эд Льюис (Ed Lewis) из Пасадены, были сгруппированы в комплексе Antennapedia/Bitorax, где они располагались в хромосоме в том же самом порядке, что и дефекты, наблюдаемые у мух, мутантных по соответствующим генам. Очень скоро гомологичный "Hox-комплекс" был найден и у других многоклеточных животных, даже у позвоночных (у которых он учетверен). Очевидно, что эти данные указывали на эволюционно консервативную фундаментальную роль гомеобокссодержащих генов в становлении плана тела Metazoa. Открытия, которые они сделали, глубоко изменили наше понимание эволюции.
Рассматриваемые здесь Hox-гены можно считать управляющими и контролирующими (master-control genes). Первое положительное доказательство этой функции было получено в результате экспериментального изменения места их экспрессии у зародышей. Сначала группа Геринга сконструировала трансгенных мух, которые эктопически экспрессировали Antennapedia в имагинальных дисках антенны. Результат, который можно было наблюдать после метаморфоза, состоял, как и ожидалось, в трансформации антенны в структуры конечности. Еще более впечатляющим, хотя и сравнимым, было трансформирующее действие другого гена дрозофилы - eyeless. В результате эктопической экспрессии этого гена были получены мухи, у которых структурно полноценные глаза возникали в несвойственных для глаз местах: в области ног, крыльев и антенн. (Заметим, что гены плодовой мушки традиционно называются не по их функции, а скорее, по последствиям их утраты - так, ген eyeless вызывает индукцию, а не утрату глаза.) Сотрудник Геринга Уве Валлдорф (Uve Waldorf) доказал затем, что eyeless гомологичен гену мыши Pax-6, который у позвоночных необходим для развития глаза. Вскоре после этого Геринг и его группа установили, что продукты гена дрозофилы eyeless могут индуцировать структуры глаза у лягушки и, наоборот, продукты гена Pax-6 индуцировали глаза насекомых. Эти результаты во всем мире были расценены как сенсация, так как до этого времени фотографический глаз позвоночных и сложные глаза насекомых рассматривались как имеющие совер-
ОНТОГЕНЕЗ том 35 < 6 2004
478
ЗАНДЕР
Рис. 2. Набросок на доске, сделанный Вальтером Герингом на симпозиуме во Фрайбурге (Германия) в 1989 г. Его доклад назывался "Гомеобокс и генетическая программа развития"; Кристина Нюсслейн-Фольхард, чье имя он поместил в центре, сделала доклад "Детерминация осей тела зародыша дрозофилы". Объяснения см. в тексте.
шенно независимое эволюционное происхождение. Теперь были получены доказательства в пользу того, что в обоих случаях развитие зависело от взаимно заменяемых управляющих "мастер-генов", которые, вероятно, произошли от общего предка, жившего около 500 миллионов лет тому назад.
Возвращаясь к гомеобоксу, отметим, что он кодирует специфическую область синтезируемого белка. Этот "гомеодомен", насчитывающий 60 аминокислотных остатков, присоединяется к соответствующей области каждого из многих ге-нов-"мишеней", которые контролирует данный Hox-ген. Совместно с Куртом Вютрихом (Kurt Wüthrich) в Цюрихе Ееринг предпринял исследование пространственного расположения атомов гомеодомена, находящегося как в свободном, так и в связанном с мишенью состоянии. Эта интересная работа служит одновременно свидетельством способности Ееринга устанавливать и поддерживать необходимое сотрудничество.
В целом с но
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.