РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013, том 7(16), № 1, с. 35-48
ОБЗОР
ВИРУС ВЕТРЯНОЙ ОСПЫ-ОПОЯСЫВАЮЩЕГО ГЕРПЕСА
И ИММУННЫЙ ОТВЕТ
© 2013 г. Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко, Е.Ю. Скрипченко
ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия Поступила: 19.12.2012. Принята: 04.02.2013
Обзор содержит современные сведения о механизмах иммунной защиты при инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella-zoster virus, VZV) и о влиянии на эти механизмы различных белков вируса. Рассматриваются факторы врожденного и адаптивного иммунного ответа, роль цитокинов в иммунопатогенезе VZV-инфекции.
Ключевые слова: вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса, иммунный ответ, цитокины
ВВЕДЕНИЕ
Вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella-zoster virus, VZV) относится к семейству Herpesviridae, субсемейству Alphaherpesvirinae, роду Varicellavirus. Вири-оны имеют сферическую форму диаметром 180 — 200 нм, состоят из нуклеокапсида, содержащего линейную двунитчатую ДНК, белковой и наружной липидной оболочки с ши-пиками гликопротеидной природы, каждый длиной ~8 нм. В геноме вируса найдено не менее 70 открытых рамок считывания (ORF). Вирус имеет короткий цикл репродукции, обладает нейротропностью. При латентной инфекции вирус локализуется в ганглиях дор-зальных корешков и тройничного нерва, где может персистировать пожизненно [1].
Вирус вызывает у человека два инфекционных заболевания — ветряную оспу (varicella) и опоясывающий лишай (herpes zoster). Ветряная оспа (ВО) распространена повсеместно, восприимчивость к возбудителю очень высока. Эпидемические вспышки отмечаются в осенне-зимний период, главным образом в организованных коллективах среди детей дошкольного возраста. Могут болеть и взрослые, причем у взрослых лиц ВО часто протекает тяжелее, чем у детей, с длительной лихорадкой и осложнениями в виде пневмо-
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9, ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА. E-mail: zheleznikova.galina@gmail.com
нии или энцефалита. Входными воротами для возбудителя ВО служит слизистая оболочка дыхательных путей, где вирус размножается, затем проникает в кровь, поражая эпителий кожи и слизистых оболочек. Инкубационный период при ВО составляет 14 — 21 день. Заболевание характеризуется повышением температуры тела и пузырьковой сыпью на теле и слизистых оболочках рта и зева. В редких случаях ВО сопровождается тяжелыми осложнениями c летальным исходом. В частности, нейротропность VZV может послужить причиной развития церебральной формы инфекции в виде ветряночного энцефалита [2].
Опоясывающий герпес (herpes zoster, HZ) возникает в 10 — 20% случаев у людей, перенесших в детском возрасте ветряную оспу. Вирус может длительно сохраняться в нервных клетках межпозвоночных узлов и активируется в результате заболеваний, травм и других факторов, ослабляющих иммунитет. Заболевание носит спорадический характер, не имеет выраженной сезонности. Характеризуется лихорадкой, пузырьковыми высыпаниями в виде обруча по ходу пораженных (чаще межреберных) нервов, болевым синдромом. Серьезными осложнениями HZ являются постгерпетическая невралгия, миелит, герпес глаз.
Взаимодействие VZV с клетками врожденного иммунитета
Как и все вирусы, приспособившиеся к длительному существованию в организме,
VZV обладает рядом способов противодействия защитным иммунным реакциям хозяина [3]. При попадании VZV в кожу одной из первых защитных реакций является продукция интерферона-а (IFN-a) эпидермальными клетками [4]. Показано, что продукты генов VZV подавляют синтез IFN-а в инфицированных клетках, что усиливает локальную репликацию VZV. В то же время соседние клетки поддерживают ответ IFN-a, препятствуя распространению вируса. VZV инги-бирует также индукцию молекул адгезии на клетках кожи под воздействием провоспали-тельных цитокинов IL-1 в и TNF-a [4, 5]. В ло-кусах поражений кожи при ВО или опоясывающем герпесе обнаружено снижение экспрессии молекулы 1 межклеточной адгезии (ICAM-1). Так, в центре кожных высыпаний у пациентов с ВО экспрессия ICAM-1 снижена, несмотря на присутствие TNF-a [5]. В образцах биопсии кожных поражений у пациентов с опоясывающим герпесом им-муногистохимическим методом установлено отсутствие ICAM-1 на кератиноцитах, инфицированных VZV [6]. Нарушение синтеза молекул адгезии позволяет вирусу избежать раннего рекрутирования клеток воспаления в очаг инфекции. Кроме того, отсутствие экспрессии ICAM-1 может нарушить способность кератиноцитов представлять вирус Т-клеткам, несущим лиганд этой молекулы LFA-1. В связи с этим авторы [6] полагают, что подавление экспрессии ICAM-1 представляет собой один из важных механизмов уклонения VZV от иммунного ответа хозяина.
В ряду стратегий VZV важное место занимает интерференция с экспрессией на инфицированных клетках врожденного иммунитета молекул главного комплекса гистосовмести-мости I и II классов (HLA I и II), непосредственно участвующих в представлении антигенов вируса CD4+ и CDB+Т-лимфоцитам [6, 7]. В опытах in vitro на культурах фибробластов [7] выявлена способность VZV ингибировать экспрессию молекул HLA как I, так и II класса. Однако на инфицированных кератиноцитах пациентов с опоясывающим герпесом отсутствовали только HLA II класса, при наличии HLA I [6].
Распознавание вируса клетками врожденного иммунитета осуществляется через пат-терн-распознающие рецепторы на их поверхности, в частности, Toll-подобные рецепторы (TLR). В связи с этим детально изучается роль различных TLR в ответе на вирусы, патоген-
ные для человека. Установлено участие TLR2 в запуске реакций воспаления и иммунного ответа при герпесвирусных инфекциях, в том числе VZV-инфекции. Авторы [8] показали, что VZV индуцирует синтез IL-6 в культуре моноцитов-макрофагов человека через TLR2-за-висимую активацию ядерного фактора NF-kB. Индукция генов противовирусной защиты через NF-kB ведет также к продукции других протеинов, ограничивающих вирусную инфекцию. Однако VZV обладает способностью подавлять этот механизм активации, вызывая секвестрацию белков семейства NF-kB в цитоплазме VZV-инфицированных клеток (фибробластов или эпидермальных клеток) [9]. Эта стратегия ослабления антивирусной защиты уникальна для VZV среди других гер-песвирусов.
В последние годы внимание исследователей привлечено к недавно открытому семейству внутриклеточных рецепторов, распознающих патоген-ассоциированные паттерны. Это рецепторы, подобные домену нуклеотид-связывающей олигомеризации (NOD-like receptors, NLRs), роль которых в иммунной защите против ДНК-содержащих вирусов еще мало изучена. Тем не менее, в одной из немногих работ [10] показано, что VZV индуцирует в инфицированных клетках (моноцитарной линии THP-1, первичной культуры фибробластов легких и меланомы) формирование цитоплазменного белкового комплекса (инфламмасомы) через один из NLRs — протеин NLRP3. Как установлено в этом исследовании, с NLRP3-инфламмасомой ассоциирована протеолитическая активация (процессинг) IL-1 р.
Важной мишенью вирусной стратегии являются дендритные клетки (ДК), которые наиболее эффективно представляют антиген Т-лимфоцитам, обеспечивая развитие адаптивного иммунного ответа. Установлено, что ДК, выделенные из крови доноров, успешно сенсибилизируют «наивные» Т-клетки к эпи-топам немедленно раннего антигена 62 (IE62) VZV, тогда как моноциты активно представляют IE62 Т-лимфоцитам только после вакцинации VZV [11]. Кроме того, ДК служат главным источником IFN-a при вирусных инфекциях. В частности, запуск продукции IFN-a плазмацитоидными ДК периферической крови человека, инфицированными in vitro VZV, осуществляется через связывание TLR9 на их поверхности [12]. Но, инфицируя незрелые ДК, VZV препятствует их созрева-
нию, ингибируя экспрессию молекул коакти-вации CD80, CD86 и CD83, а также антигенов HLA I, необходимых для включения ответа Т-лимфоцитов [13]. Экспрессию этих молекул регулируют ядерные белки NF-kB p50 и p65, однако накопление и фосфорилирова-ние этих белков в цитоплазме (до перемещения в ядро) нарушает процесс их активации в VZV-инфицированных ДК [13].
Известно, что TLR2-опосредованный сигнал активации ДК примирует в них продукцию IL-12, необходимого для стимуляции адаптивного иммунного ответа TM-типа. Группа исследователей, сравнив характеристики ДК, инфицированных in vitro вирулентным или ат-тенуированным вакцинным штаммами VZV, установили, что только вирулентный, но не вакцинный штамм вируса блокирует высвобождение цитокинов TM-типа IL-12 и IFN-y этими клетками. Этот эффект VZV обусловлен селективным подавлением передачи сигнала через TLR2 и нарушает инструктивные функции ДК в индукции протективного противовирусного ответа TM-типа [14].
Изменения субпопуляций ДК в коже при естественной VZV-инфекции изучены лишь в отдельных работах. Так, показано, что ДК воспалительного фенотипа, стимулирующие Th1-ответ, аккумулируются в кожных высыпаниях при опоясывающем герпесе [14]. Исследование кожи VZV-инфицированных больных [15] обнаружило приток плазмаци-тоидных ДК — продуцентов IFN I типа, одновременно с уменьшением частоты клеток Лангерганса (КЛ). Часть ДК и КЛ экспресси-ровали антиген VZV. На культурах плазмаци-тоидных ДК (пДК), изолированных из крови человека и КЛ, полученных из линии MUTZ-3, установлено, что клетки обоих видов пер-миссивны для VZV. При этом в VZV-инфици-рованных ДК значительной индукции IFN-a не происходит, что свидетельствует о подавлении вирусом этого важного механизма защиты [15].
Поскольку пДК служат главным источником IFN I типа, изменение их количества и нарушение их функций в ходе врожденного противовирусного ответа может служить причиной тяжелого течения VZV-инфекции. В самом деле, обследование пациентов с острым некрозом сетчатки, вызванным VZV или вирусом герпеса простого, показало значительное снижение доли пДК среди мононук-леаров периферической крови, по сравнению с уровнем у здоровых лиц того же воз-
раста [16]. Кроме того, продукция IFN-a пДК, выделенными от больных и стимулированными in vitro, была существенно ниже, чем в контроле. Особенно выраженной была ане
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.