научная статья по теме ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ И ЦИТОКИНОВ НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ И ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ) Биология

Текст научной статьи на тему «ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ И ЦИТОКИНОВ НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ И ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ)»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2013, том 44, № 1, с. 39-54

УДК 616.115: 612.826.33067

ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ И ЦИТОКИНОВ НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ И ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

(обзор литературы и собственных результатов) © 2013 г. В. Х. Хавинсон12, Б. И. Кузник3, Н. С. Линькова1, В. Е. Проняева1

Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии1, Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург2, Читинская государственная медицинская академия, Чита3

Дан обзор литературы и результатов собственных исследований о функциях цитокинов, их влиянии на систему гемостаза и продолжительность жизни. Приводятся сведения о возрастных изменениях системы гемостаза. Значительная часть обзора посвящена действию регуляторных пептидов (РП) на различные системы организма. Установлено, что РП способны нормализовать экспрессию генов цитокинов у человека и животных при стрессорных и патологических состояниях. Влияние РП на цитокины способствует геропротекторному эффекту, в основе которого лежит антиоксидантное, антивоспалительное действие, стимуляция пролиферации и дифференцировки клеток, а также нормализующее действие на системы иммунитета и гемостаза.

Ключевые слова: пептидные биорегуляторы, гемостаз, цитокины, возраст, экспрессия генов.

Общие представления о цитокинах. В настоящее время не вызывает сомнений наличие непосредственной связи между системами врожденного и адаптивного иммунитета и гемостаза, осуществляемой через макрофаги, лейкоциты, тромбоциты, сосудистую стенку, комплемент, простагландины, лейкотриены и фибронектин [7, 24, 48]. Особое место в этом списке занимают цитокины, одной из основных функций которых является взаимосвязь иммунокомпетентных клеток в иммунном ответе. Цитокины, по образному выражению Пальцева и соавт., составляют "микроэндокринную систему" [34]. Они не только принимают участие в регуляции иммунного ответа и гемопоэзе, но и оказывают выраженное влияние на самые различные функции организма [13, 34].

В настоящее время выявлено около 200 цитокинов. Все они объединяются следующими общими свойствами:

1. Синтезируются в процессе реализации неспецифических механизмов защиты или иммунного ответа.

2. Проявляют, как и гормоны, свою активность при очень низких концентрациях (10-1010-11 моль/литр).

3. Служат медиаторами иммунного ответа и воспалительной реакции и обладают паракрин-ной, аутокринной и эндокринной активностью.

4. Действуют как факторы роста и факторы дифференцировки различных клеток.

5. Образуют разветвленную регуляторную сеть, в которой отдельные соединения проявляют синергическое или антагонистическое действие.

6. Обладают полифункциональной активностью и перекрывающимися функциями, что обеспечивает высокую надежность действия указанных соединений.

7. Не обладают антигенной специфичностью [13, 41].

Условно все цитокины можно разделить на 4 группы: 1) интерлейкины (IL); 2) интерферо-ны - INF (а, ß, у и ю); 3) гемопоэтические коло-ниестимулирующие ростовые факторы; 4) факторы, тормозящие опухолевый рост: фактор некроза опухолей (TNF) а и ß, онкостатин М, лейкозинги-бирующий фактор и др.

Основное назначение интерлейкинов - обеспечение взаимосвязи между отдельными клетками в процессе иммунного ответа. Однако в последующем было выяснено, что интерлейкины обладают

более широким спектром действия. В настоящее время название интерлейкин присваивается вновь открытому медиатору лишь в том случае, если соблюдены следующие критерии: 1. Молекулярное клонирование и экспрессия гена вновь открытого цитокина. 2. Наличие уникальной нуклеотидной и соответствующей ей аминокислотной последовательности. 3. Получение нейтрализующих моноклональных антител. 4. Обязательная продукция клетками, принимающими участие в иммунном ответе. 5. Наличие важной биологической функции в регуляции иммунного ответа, а также дополнительные свойства, не позволяющие дать обнаруженному соединению иное название [8, 13, 42].

Цитокины синтезируются макрофагами, всеми видами лейкоцитов (преимущественно моноцитами и лимфоцитами, тромбоцитами эндотелиоцитами, фибробластами, эпителиальными и тучными клетками, а также различными клетками (глией, астроцитами) ЦНС. Большинство цитокинов, за исключением IL-1 и IL-4, действуют преимущественно местно. Эффекты цитокинов выявляются практически во всех органах: красном костном мозге, печени, сосудах, центральной нервной системе, эндокринной системе и т.д. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию и их действие проявляется на системном уровне.

Оказывая влияние на центральную нервную систему, цитокины изменяют весь комплекс поведенческих реакций. При этом усиливается синтез многих гормонов и острофазных белков, происходят сдвиги в ионном составе плазмы и клеток, а также наступает экспрессия генов ростовых и дифференцировочных факторов.

По функциям цитокины принято разделять на 4 группы: 1) лимфоцитарные цитокины (IL-2, IL-4, TGFß); 2) доиммунные цитокины (TNF, IL-1, IL-6, хемокины); 3) цитокины - регуляторы иммунного воспаления (fy, IL-5, IL-10, IL-12 и др.); 4) цитокины - факторы роста (c-kit-лиганд, GM-CSF, G-CSF, IL-3, IL-7, IL-9, IL-11 и др.).

По основному механизму действия цитокины делят на 5 групп: 1) ростовые факторы, контролирующие гемопоэз, в том числе продукцию имму-нокомпетентных клеток; 2) провоспалительные цитокины, обеспечивающие мобилизацию и активацию клеток, принимающих участие в развитии воспаления; 3) противовоспалительные цито-кины, ограничивающие развитие инфекционного и воспалительного процесса; 4) иммунные цитокины, регулирующие течение клеточного и гумо-

рального иммунитета; 5) эффекторные цитокины, обладающие противовирусным, цитотоксическим и другими эффектами [13]. В отдельную группу можно выделить цитокины, проявляющие свойства лимфопоэтинов (большая часть интерлей-кинов), эозинофилопоэтические цитокины (/Ь-3, 1Ь-5, ОЫ-СБК) и хемокины или хемоаттрактанты (/¿-8, /Ь-16 и др.).

Цитокины и продолжительность жизни. Известно, что цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию продуцирующих их клеток. Уровень экспрессии цитокинов регулируется по механизму отрицательной обратной связи, опосредуемой самыми различными биологически активными соединениями и механизмом саморегуляции. Интенсивность экспрессии генов цитокинов контролируется из-регуляторными элементами, локализованными в промоторе [88]. Установлено, что в состав транскрипционного комплекса большинства цитокинов входят транскрипционные факторы АР-1, вЛТЛ-3, ОсЙ/2, УУ1, ЕХя1 и №-ЛТ.

В настоящее время доказано, что с возрастом значительно изменяется содержание многих ци-токинов, играющих ключевую роль в механизме врожденного и адаптивного иммунитета. В частности, установлено, что по мере старения человека существенно падает продукция /¿-2, секретируе-мого преимущественно митоген- или антигенак-тивированными Г-хелперами первого клона (ТЬ1). Уменьшение уровня /Ь-2 в ответ на стимуляцию приводит к тому, что у пожилых и старых людей снижается функциональная активность Г-клеток, макрофагов, натуральных киллеров (ЫК) и, как следствие, ухудшается противовирусная, проти-вобактериальная и противоопухолевая защита организма [88].

Следует заметить, что /Ь-2 является стимулятором синтеза /РЫу цитотоксическими лимфоцитами и ЫК-клетками. Более того, ЫК"-лимфоциты начинают особенно интенсивно продуцировать /РЫу лишь после взаимодействия с раковыми или зараженными вирусами клетками и этот эффект усиливается /Ь-12. Между тем, как показали исследования ряда авторов [44], концентрация /Ь-2 и /Ь-12 у пожилых людей значительно падает.

У взрослых, больных бронхиальной астмой, по сравнению с детьми, снижено содержание /Ь-5, что является крайне неблагоприятным фактором для предотвращения и подавления аллергических реакций, а также течения местных воспалительных процессов [17].

Известно, что уровень цитокинов в крови зависит от интенсивности иммунного ответа,

возникающего под влиянием различных чужеродных и собственных антигенов организма [13, 47]. К старости число антигенов, воздействующих на организм, неуклонно возрастает, что должно сказаться и на содержании цитокинов [47]. Следовательно, нарушение в старости адекватного ответа со стороны провоспалительных цитокинов на действие антигенов является явно неблагоприятной реакцией, способной приводить к развитию патологических состояний и даже летальному исходу.

Согласно данным Сукмановой и соавт., концентрация провоспалительных цитокинов TNFa и IL-ie у старых людей значительно увеличена [44]. При обследовании здоровых испытуемых в возрасте от 23 до 87 лет была выявлена линейная корреляция между уровнем IL-6 и сроком жизни человека: чем выше в крови была концентрация IL-6, тем меньше оказалась продолжительность жизни [71]. При этом за один год жизни содержание IL-6 возрастало в среднем на 0.016 пкг/мл крови. Вместе с тем линейно связанными с уровнем IL-6 оказались лишь фибриноген, а2-макроглобулин и D-димер, что свидетельствует о значительном усилении внут-рисосудистого свертывания крови и торможении фибринолиза.

Стотт и соавт. изучали взаимосвязь между интенсивностью внутрисосудистого свертывания крови и когнитивными функциями более чем у 5800 людей в возрасте от 70 до 85 лет [92]. При этом оказалось, что повышение уровня маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови, в том числе D-димера и фрагментов протромбина 1 и 2, является независимым прогностическим фактором увеличения частоты когнитивных нарушений, ухудшения качества и продолжительности жизни. Особенно интенсивно эта взаимосвязь проявлялась у людей, перенесших инсульт, а также при наличии высокой концентрации IL-6 и С-реактивного белка. Полученные данные в значительной степени обусловлены скрытыми нарушениями мозгового кровообращения [92].

У старых людей в период отсутствия патологического процесса уровень TNFa значительно повышен [17]. При этом у пожилых и старых людей отмечается явно неадекватная реакция со стороны провоспалительных цитокинов на действие патогенных раздражителей, концентрация которых повышается незначительно. Бол

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»