УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2008, том 39, № 1, с. 68-75
УДК 612.28
ВНУТРИУТРОБНОЕ ПРОГРАММИРОВАНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ
© 2008 г. П. Б. Цывьян1, О. П. Ковтун2
1 Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, Уральский НИИ охраны материнства и младенчества 2 Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург
В обзоре проанализированы данные современной литературы о влиянии особенностей внутриутробного развития на формирование соматической патологии детей и взрослых. Выдвинуто предположение о том, что запуск механизмов адаптации, позволяющих плоду выжить в условиях плацентарной недостаточности и ограничения поступления кислорода и питательных веществ, увеличивает вероятность и программирует более раннее развитие гипертонической болезни и метаболического синдрома. Обсуждаются механизмы такого внутриутробного программирования патологии.
В 1988 г. в мировой литературе появились первые работы, демонстрирующие связь между вероятностью развития гипертонии и ишемической болезни сердца с ростом и весом человека при рождении [6, 7]. На основе большого эпидемиологического исследования, охватывающего 5654 мужчин, родившихся в 1911-1930 гг. в Хартфордшире (Англия), было показано, что низкий вес при рождении коррелирует с большой вероятностью развития гипертонии, коронарных заболеваний [7]. Затем эти результаты были подтверждены исследованием заболеваемости людей, рожденных в Хельсинки в 1934-1944 гг. Оказалось, что у мужчин и женщин, рожденных с весом менее 3000 г, гипертензия выявлялась в 20.2% случаев, а у родившихся с весом более 4000 г -только в 12.3% [5].
В дальнейшем список патологии, ассоциированной с особенностями развития плода и новорожденного, был дополнен так называемым "метаболическим синдромом", включающим ожирение, инсулин- резистентность, диабет 2-го типа и дислипидемию [25]. Эти исследования легли в основу теории внутриутробного или плодового "программирования", которая предполагает, что ограничения питания и роста плода в ходе внутриутробного развития воздействуют на экспрессию генов клеток плода таким образом, что меняют структуру и функцию некоторых органов (печень, почки, нейроэндокринная система) и увеличивают вероятность развития упомянутых заболеваний после рождения. В период внутриутробного развития эти изменения являются адаптационными и обеспечивают выживание плода в условиях уменьшения питания, однако после рождения (когда приток энергетических субстратов значительно увеличивается) эти же механизмы программи-
руют развитие метаболического синдрома, гипертонии и коронарных заболеваний [27].
Конечно, вес при рождении - это весьма грубый ориентир, поскольку только приблизительно отражает взаимодействие между особенностями внутриутробной среды обитания плода и его геномом. Более того, было показано, что в ходе развития в утробе матери воздействие ограничений питания в определенные временны е промежутки может повлиять на состояние здоровья после рождения без значительного изменения веса при рождении [34]. Эти аргументы привели к необходимости моделирования процессов внутриутробного программирования у экспериментальных животных и к изучению клеточных механизмов подобных долговременных эффектов. Внутриутробное программирование было продемонстрировано у свиней, овец, мышей, крыс, морских свинок [25, 40]. Обычно программирование патологии у потомства хорошо моделируется диетой матери: ограничением энергетической ценности пищи и/или ограничением потребления белка. У ряда животных (овцы) программирование патологи и потомства возможно при экспериментально вызванной плацентарной недостаточности (эмболи-зация спиральных артерий матки) [26]. У некоторых животных подобный результат достигается при введении матери синтетических глюкокор-тикоидов [23]. В каком-то смысле у человека моделью умеренно выраженной плацентарной недостаточности является многоплодие. Так, при длительном наблюдении за здоровьем двоен оказалось, что вероятность развития диабета 2-го типа была выше у тех людей, кто родился с меньшим весом [25].
Эксперименты на животных позволили сделать предположение, что сам феномен внутри-
утробного программирования есть важный биологический механизм, обеспечивающий выживание плода у большого числа видов животных от человека до грызунов. Ведущий стимул, запускающий этот феномен, - ограничение питания плода. Поскольку у большинства упомянутых видов животных имеются различные типы плацента-ции, а у грызунов программирование возможно даже в преимплантационном периоде [26], был сделан вывод о возможности существования нескольких механизмов программирования, реализующихся в разных моделях ограничения питания плода и плацентарной недостаточности у разных видов животных [4].
МЕХАНИЗМЫ ВНУТРИУТРОБНОГО ПРОГРАММИРОВАНИЯ
Каковы эти механизмы? Так как внутриутробное развитие представляет собой реализацию генетической программы, определяющей скорость деления клеток, особенности дифференциации и регуляции их работы, то эпигенетические воздействия в виде ограничения питания потенциально способны воздействовать на все три направления реализации генетической программы роста и развития клеток.
Рассмотрим подробнее механизмы воздействия на каждое из направлений.
Первый механизм - влияние на скорость пролиферации и на количество клеток в органе. При внутриутробном программировании как у грызунов, так и у человека была отмечена стимуляция процесса апаптоза (невоспалительной программируемой гибели клеток) бэта-клеток островков поджелудочной железы у новорожденных крыс, матери которых получали диету с ограниченным содержанием белков [36]. У плодов человека с синдромом задержки развития при ультразвуковом исследовании показано уменьшение размеров почек. У этих новорожденных было также показано уменьшение общего количества нефро-нов [11]. При сохраненном почечном кровотоке это предполагает гиперперфузию каждого из нефронов и увеличение, в последующей жизни, темпов гломерулосклероза. На фоне связанного с возрастом постепенного уменьшения числа функционирующих нефронов, увеличение скорости гломерулосклероза означает более раннее наступление у таких людей почечной гипертензии [5, 8].
Еще один путь влияния ограничения внутриутробного питания может быть реализован через уменьшение объема клеток скелетной мускулатуры. У новорожденных детей с синдромом задержки развития и малой массой тела было показано снижение темпов деления клеток скелетных мышц [44]. Возможной причиной этого может
быть то, что критический период для роста мышечной массы плода соответствует 30 неделям. Ограничение питания в этом сроке может уменьшить пул стволовых клеток скелетных мышц и означать меньшую способность к наращиванию мышечной массы после рождения. После рождения и в первые 5 лет жизни эти дети, в условиях нормального и часто повышенного питания, быстро догоняют, а иногда обгоняют в весе своих здоровых сверстников. При этом увеличение массы тела у них идет преимущественно за счет увеличения количества жировой ткани, что создает условия для дальнейшего развития метаболического синдрома и инсулин-резистентности.
Второй механизм - изменение клеточной и тканевой дифференциации подробно описано при внутриутробном программировании. Так, при ограничении питания матери показано уменьшение плотности капилляров в ряде органов плода, что может быть связано с изменением дифференциации клеток эндотелия и с последующей эндо-телиальной дисфункцией у животных, подвергнутых ограничению энергоснабжения в период развития [9].
Третий механизм внутриутробного программирования может быть реализован через изменение функции ряда органов и систем плода. Отмечены значительные аномалии функции печени плодов после внутриутробного ограничения питания, связанные с изменением экспрессии генов, отвечающих за регуляцию активности ряда ферментов, что ведет к увеличению глюкозо-синте-тической функции печени [12].
При исследовании ультразвуковых индексов работы сердца плодов с синдромом задержки развития нами были обнаружены изменения, являющиеся признаком артериальной гипертензии плода. У этих же плодов оценка концентраций фермента ренина и ангиотензина I в крови пуповины, произведенная при рождении, показала увеличение их в 1.6 раза по сравнению с нормально развивающимися плодами [1, 2, 42].
Таким образом, артериальная гипертензия плода в условиях плацентарной недостаточности является адаптационным механизмом, направленным на увеличение перфузии каждой ворсины плаценты для максимального извлечения из крови матери кислорода и питательных веществ. По сути своей это единственная стратегия выживания плода, поскольку он получает кислород и питание только через плаценту.
После рождения, когда оксигенация организма уже осуществляется через легкие, а питание -через желудочно-кишечный тракт, гипертензия разрешается в течение первых десяти дней жизни. Однако ренин-ангиотензиновая система уже активирована и в момент полового созревания и ускоренного роста способна проявить себя в виде
вегето-сосудистой дистонии или гипертензии на белый халат.
РАННЕЕ ПРОГРАММИРОВАНИЕ
Это относительно новое направление в изучении проблемы внутриутробного программирования, исследующее возможные последствия для плода воздействий на мать, имевших место до зачатия. Этот вид программирования также называют преконцепционным программированием. В экспериментах на крысах было показано, что введение в рацион самок высоких доз глюкокор-тикоидов за определенное время до оплодотворения (но не во время беременности) приводит к рождению крысят с низким весом. Причем этот эффект некоторое время передается через поколения и крысы, рожденные с малым весом, но не подвергавшиеся действию глюкокортикоидов, сами рождают маловесное потомство [16]. Кроме того, ограничение питания крыс незадолго до оплодотворения приводит к рождению потомства, демонстрирующего повышение артериального давления во взрослой жизни [32]. Однако преконцепционное программирование наблюдается не у всех видов животных. Подобная процедура ограничения питания до зачатия у овец не приводит к рождению ягнят с малым весом и ги-перте
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.