УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2009, том 40, № 1, с. 66-76
УДК 636.2/3:577.121:612.015.1
ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ПЕРОКСИСОМ И ГЛИОКСИЛАТНОГО ЦИКЛА
В РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ ЖВАЧНЫХ ЖИВОТНЫХ
© 2009 г. В. П. Галочкина, В. А. Галочкин
Всероссийский научно-исследовательский институт физиологии, биохимии и питания с.-х. животных, РАСХН, Боровск
Выдвигается концепция специфики функционирования пероксисом в организме жвачных животных. Гипотетически, а также с привлечением собственного экспериментального материала и анализа информации из литературы, постулирована настоятельная необходимость, именно для этого вида животных, функционирования в пероксисомах глиоксилатного цикла. Обсуждается работа глиоксилатного цикла применительно к расшифровке отдельных механизмов регуляции обмена веществ, при разной интенсивности роста жвачных. Физиологическая суть выдвигаемых положений состоит в следующем: 1) глиоксилатный цикл, функционирующий в пероксисомах не только сим-бионтной микрофлоры преджелудков, но и в организме жвачных животных, вовлекает в метаболизм и синтез глюкозы как продукты рубцовой ферментации (преимущественно уксусную кислоту), так и молочную кислоту (через пировиноградную кислоту) и ацетил-КоА, синтезируемые в реакциях бета-окисления липидов; 2) в пероксисомах интенсивно протекают процессы бета-окисления жирных кислот, пик активности которых приурочен к периодам наибольшего напряжения обмена веществ и снижения митохондриального бета-окисления липидов; 3) одним из ключевых метаболитов пероксисо-мальных реакций рассматривается цистеамин, обладающий выраженными антиоксидантным и радиопротекторным свойствами и являющийся одновременно отрицательным внутриклеточным мессенджером инсулина; 4) двууглеродные фрагменты пероксисомальных реакций - гликолевая и глиоксиловая кислоты, ингибируют обширную серию реакций в клетке, в том числе и цитратного цикла, терминального окисления, активность пируватдегидрогеназы и пируваткарбоксилазы и усиливают поток метаболитов по пероксисомальным реакциям; 5) образующаяся в больших количествах в пероксисомах перекись водорода способна проявлять инсулиноподобный эффект, оказывает влияние на ряд процессов, в том числе на утилизацию глюкозы и синтез мышечных белков; 6) тесная взаимосвязь между пероксисомами и митохондриями осуществляется на уровне координации энергиюпроиз-водящих, биосинтетических, окислительных и антиоксидантно-прооксидантных процессов.
Первую информацию о наличии глиоксилатного цикла у позвоночных можно почерпнуть из краткого сообщения Кондрашовой и Родионо-вой, датированного 1969 г. [12]. Через год эти же авторы опубликовали более обстоятельную работу, посвященную данной проблематике, выполненную на митохондриях печени голубя и крысы [11]. До этого имелась единственная публикация 1962 г., подтверждавшая появление гли-оксилевой кислоты и активности изоцитрат лиазы на некоторых стадиях развития личинки Ргоёе-ша ейёата [27].
Локализован глиоксилатный цикл преимущественно в пероксисомах. Их свойства и функция в настоящее время достаточно хорошо изучены и в общих чертах сводятся к следующему: это единичные, ограниченные мембраной клеточные ор-ганеллы, не содержащие ДНК, белки их матрикса и мембраны кодируются ядерным геномом. Уже давно общепризнано, что пероксисомы являются естественными и незаменимыми субклеточными органеллами у высших эукариот. Они осуществ-
ляют целый ряд метаболических функций, включая бета-окисление жирных кислот, биосинтез фосфолипидов, альфа-окисление жирных кислот, детоксикацию глиоксилата и не малое количество других реакций, к некоторым из которых мы будем периодически обращаться. Пероксисо-мальные мембраны играют центральную роль в функционировании глиоксилатного цикла и вовлечены в реализацию его многочисленных метаболических функций. Прежде всего, это путь превращения двухуглеродных фрагментов в четырех-углеродные, необходимый в биосинтетических реакциях. Ферменты изоцитрат лиаза и малат синтаза, рассматриваются как ключевые и индикаторные элементы цикла, ответственные за синтез глюкозы из жирных кислот [30, 38, 40, 52].
Уже несколько лет, как прекратились дискуссии о наличии глиоксилатного цикла у высших животных. И его метаболиты, и ферменты, и гены, кодирующие их биосинтез, к настоящему времени точно идентифицированы [37]. В литературе широко продолжают обсуждаться проблемы
причастности глиоксилатного цикла к токсичности, патогенезу, стрессу, детоксикации, цитопро-текции [25, 28, 43, 51].
Примечательным можно считать наблюдение о смещении функциональной нагрузки с митохондрий на пероксисомы у животных при рассмотрении в ряду плотоядные - всеядные - травоядные. На примере дрейфа активности серин:пиру-ват/аланин:глиоксилат аминотрансферазы из митохондрий в пероксисомы было прослежено влияние диеты, определившей переход от одного типа питания к другому. [42, 49]. Эволюционная адаптация динамики транслокации активности именно этого фермента из митохондрий в пероксисомы, позволила авторам понять, каким образом на молекулярном уровне диета способствовала переходу от преимущественно плотоядного типа к всеядному и травоядному.
Естественно, еще продолжает оставаться ряд невыясненных положений. К числу их, например, можно отнести вопрос о глиоксилатном цикле у бурых медведей. Было показано наличие его основных ключевых, маркерных ферментов (изо-цитрат лиазы и малат синтазы), как у бодрствующих, медведей, так и у медведей в период зимней спячки [29]. Это было воспринято как совершенно естественное обстоятельство, поскольку единственным источником глюкозы во время спячки может быть только жир, а процесс такой трансформации для высших животных хотя и был уже известен, но еще не был описан во всех деталях. Однако через 9 лет эти данные не были подтверждены [36].
Тем не менее, дискуссия пока еще продолжает сохраняться, но не о принципиальном наличии глиоксилатного цикла у позвоночных, а о глиоксилатном цикле как об интегрирующем звене углеводного и липидного обменов, регуляторе глю-конеогенеза, цикла Кребса, цепи транспорта электронов, о количественной соотносительной оценке потока углерода, о сопряженности процессов в различных субклеточных компартментах, его гормональной, субстратной, кофакторной, ферментной регуляции и, даже, о преимущественной локализации ферментов цикла, поскольку их находят и внутри пероксисом, и на внутренней и на внешней поверхности их мембраны, обнаруживают и вне пероксисом [26, 34, 41, 49, 53].
Серией работ отечественных ученых было показано наиболее активное функционирование глиоксилатного цикла у лабораторных животных: новорожденных, голодающих, диабетических и находящихся в экстремальных условиях (стресс) [3, 44, 19-21].
Для нашей работы имеет принципиальную значимость, что все четыре описанных состояния можно привести к единому знаменателю, объединить одной общей закономерностью - метаболи-
ческим дефицитом глюкозы. А это характерно для жвачных, гипогликемия для них - физиологическая норма, диабет у жвачных практически невозможно вызвать, даже экспериментально.
Сказанное позволяет нам высказать предположение о том, что в процессе эволюции этого вида животных вполне могла выработаться и филогенетически закрепиться ответная реакция организма на хронически пониженную концентрацию глюкозы в крови. Одним из таких эволюционно адаптивных процессов у жвачных могло быть активное функционирование глиоксилатного цикла, постоянно индуцируемое дефицитом глюкозы.
Молекулярно-метаболическая специфика жвачных изучалась и систематизирована [6, 14]. Эволюционная адаптация жвачных животных, обусловленная спецификой пищеварения и обмена веществ, проходила в условиях симбиоза с жизнедеятельностью колоссального количества микроорганизмов, активно функционирующих в их преджелудках. Из всего многообразия видов, родов, типов, классов и отдельных штаммов резидентной микрофлоры и микрофауны пищеварительного аппарата жвачных, в значительном своем количестве отличающихся от таковых моно-гастричных животных, не для всех показано наличие пероксисом и глиоксилатного цикла. Однако, с большой долей вероятности можно допустить, что даже в случаях его максимальной активности, неизвестная, но, несомненно, значительная часть продуцируемых циклом метаболитов, в силу их высочайшей реакционноспособности, вновь будет использована микроорганизмами [27]. Столь же несомненно, что некая и также неизвестная доныне доля его метаболитов должна поступать в кровяное русло макроорганизма.
Кроме того, громадное количество органических кислот, образующихся вследствие протекания бродильных процессов в преджелудках жвачных и являющихся основным источником метаболической энергии этого вида животных, вызывает многократно возрастающие нагрузки на цикл Кребса, налагает свой отпечаток на специфику энергию производящих и энергию потребляющих процессов, кардинально отличающуюся от таковой моногастричных. Например, в среднем за сутки у коровы с относительно невысокими надоями и небольшой живой массой в преджелудках образуется до 1500 г глюкозы. Вся эта глюкоза совершенно не успевает всосаться из желудочно-кишечного тракта, следовательно, при постоянно высокой потребности в ней организма глюкоза должна вновь синтезироваться эндогенно. В процессах рубцовой ферментации у той же коровы ежесуточно продуцируется приблизительно 2500 г уксусной кислоты, около 1000 г пропионовой и около 700 г масляной. Для высокопродуктивных животных эти цифры будут существенно более
высокими [14]. Даже единственный факт продукции жвачными колоссального количества ацетата уже может служить красноречивейшим доказательством активной работы глиоксилатного цикла у этого вида животных. С семидесятых годов прошлого столетия было точно известно, что главнейшим стимулом активизации функционирования цикла является повышенная выработка ацетил-КоА и неспособность цикла трикарбоно-вых кислот справляться с такой нагрузкой [11]. Ведь по существу, глиоксилатный цикл представляет собой сокращенный вариант цикла трикар-боновых кислот с отсутствием его самых медленных стадий превращений альфа-кетоглутаровой ки
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.