БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 7, с. 739 - 752
УДК 612.67
ВОЗРАСТНОЕ ОЖИРЕНИЕ - НАСЛЕДИЕ ЭВОЛЮЦИОННОГО ПРОШЛОГО
Обзор
© 2014 Е.В. Терешина12*, С.И. Иваненко1
1 Международная медицинская помощь, 6317Швейцария, Обервилл Цуг, Фушлох, 6А; факс: (495)631-5620, электронная почта: info@wwma.ch
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Российский геронтологический научно-клинический центр, лаборатория липидного обмена, 129226Москва, ул. 1-я Леонова, 16а; факс: (499)187-6467, электронная почта: winterel@mail.ru
Поступила в редакцию 20.03.14
В процессе старения человека наблюдается увеличение общей массы жира за счет его накопления в нежировых тканях. Инсулинорезистентность, вызванная внутриклеточной аккумуляцией триглицеридов, часто сопряжена с развитием таких ассоциированных с возрастом заболеваний, как атеросклероз, диабет 2 типа, рак, остеопороз, а также системным воспалением, липо- и глюкозотоксичностью. Накопление липидов — общебиологическое явление, свойственное как про-, так и эукариотам. Первоначально оно возникло как адаптация к голоду и дефициту азотсодержащих нутриентов, затем модифицировалось в резерв мембранного материала, востребуемого при возобновлении клеточных делений. У грызунов и человека запасы немета-болизируемого жира в нежировых тканях можно рассматривать как адаптацию к изменению внутренней среды, возникающей на определенном этапе онтогенеза вследствие возрастной дисфункции жировой ткани.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: аккумуляция липидов, адаптация, жировая ткань, липотоксичность, старение.
Проблема ожирения в развитых странах привлекла внимание к свойствам жировой ткани, инсулинорезистентности и их связи с сосудистой патологией, нейродегенеративными заболеваниями и старением. Основная функция адипоцитов (клеток жировой ткани) состоит не только в аккумуляции глюкозы и жирных кислот в виде триглицеридов, но и в регуляции энергетического гомеостаза. Нарушение гомео-стаза, вызванное образом жизни или старением, приводит к перераспределению транспортных путей жирных кислот, которые начинают акку-
Принятые сокращения: ЖК — жирные кислоты, ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности, ДГАТ — ацил-СоА диглицерид ацилтрансфераза, FAT — fatty acid transporter (переносчик жирных кислот), FATP — fatty acid transport protein (белок, переносящий жирные кислоты), FATBP — fatty acid transporter binding protein (белок, связывающий переносчика жирных кислот), PPAR — рeroxisome proliferator-activated receptor (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), SREBP-1c — sterol regulatory element binding protein-1c (белок, связывающий регуля-торный элемент стерола-1с), SCD — stearoyl-CoA desaturase (стеароил-КоА десатураза), IGF-1 — insulin like growth fac-tor-1 (инсулиноподобный фактор роста-1), АМРК — AMP kinase (АМФ-киназа).
* Адресат для корреспонденции.
мулироваться в нежировых тканях, индуцируя их жировое перерождение. В онтогенезе человека, как у мужчин, так и у женщин, происходит непрерывное увеличение содержания жира сначала за счет увеличения числа клеток в жировой ткани (гиперплазия) и увеличения размера ади-поцита (гипертрофия), а затем в виде отложений жира в нежировых тканях, т.е. имеет место возрастное ожирение. Специфично ли это явление только для человека или в его основе лежит некая общебиологическая закономерность — вот проблема, которая вызывает особый интерес в современных биомедицинских исследованиях. Какую роль липиды как питательный резерв играют на разных ступенях филогенетической лестницы, и какое это имеет значение для понимания особенностей липидного обмена у человека?
ЗАЧЕМ ПРОКАРИОТЫ ЗАПАСАЮТ ЛИПИДЫ?
Многие прокариоты способны аккумулировать различные липофильные соединения в виде внутриклеточных включений. Большинство прокариот синтезирует липидные полимеры,
такие как поли-3-гидроксибутират или другие полигидроксиалканоаты, например, морские бактерии, утилизирующие углеводы [1]. Гораздо реже в клетках прокариот находят отложения триглицеридов (эфиры глицерола и трех ЖК) и восков (оксоэфиры длинноцепочечных жирных кислот и длинноцепочечных жирных спиртов). Еще не вполне ясно, как прокариоты метаболи-зируют липидные полимеры и воска. Триглице-риды запасают, в основном, грамположитель-ные бактерии группы актиномицетов: роды Mycobacterium, Nocardia, Rhodococcus и Streptomyces [2—4], а у грамотрицательных бактерий рода Acinetobacter [5] обнаружены скопления воска с небольшими включениями триглицеридов. Среди прокариот совсем немного таких, которые откладывают липиды в форме частиц или липидных телец [6].
Углеводороды обладают большой энергетической емкостью, поэтому их аккумуляцию можно рассматривать как адаптацию к дефициту питания. Голодание считается стрессом, вызванным нехваткой ресурсов. Запасание источников энергии — необходимая стратегия выживания. Такой вывод подтверждает небольшая группа прокариот, обитающая в условиях постоянства притока нутриентов. Среди них кишечные лактобациллы и метаногенные археи, у которых отложения липидов не обнаружены.
Прокариоты склонны откладывать липо-фильные соединения также и при несбалансированном составе пищевых ресурсов, когда при дефиците азота количество источников углерода достаточно. В этом случае образуется мало белка, что препятствует росту клеток и их делению, и потому клетки переходят в нерепликативное состояние. При обогащении среды азотом даже в отсутствие источников углерода рост клеток возобновляется за счет аккумулированных ли-пидов. Когда Rhodococcus opacus и Rhodococcus ruber были переведены на среду с пониженным содержанием углерода, но в присутствии достаточного количества ионов аммония, они начали использовать накопленные триглицериды. Запасы обеспечили метаболическую активность в течение 120 ч, за это время клетки израсходовали 90% триглицеридов [7]. Как видно, запасы энергии растрачиваются за короткое время и при длительной нехватке пищевых ресурсов не могут обеспечить выживание популяции. Между тем, морская бактерия Acinetobacter borkumen-sis способна переходить в стабильное нерепли-кативное состояние, сохраняя жизнеспособность при долговременном голодании [5].
Миксобактерии — группа прокариот, у которых в наибольшей степени выражена клеточная дифференциация. Она проявляется как образо-
вание спор. Социальное поведение скоплений миксобактерий свойственно многоклеточности, они проходят сложный цикл развития [8]. Во время голодания грамотрицательные почвенные миксобактерии сначала формируют муль-тиклеточные агрегаты, а потом приступают к спорообразованию. Во время дифференциации происходит ремоделирование клеточной поверхности и синтез липидов. Липидные тельца у Myxococcus xanthus образуются одновременно с формированием плодовых тел. Липиды используются только в период созревания спор, так как их внутриклеточные запасы исчезают при завершении процесса. Те клетки, которые не аккумулировали липиды, не формировали споры. Таким образом, связь между накоплением липи-дов и процессом дифференциации несомненна, причем, по мнению авторов, именно отложения липидов дают сигнал к началу дифференциации [9]. Мутанты M. xanthus с дефектом синтеза ЖК не могли произвести полноценные споры. Напротив, клетки, накопившие липиды к началу периода голода, успешно осуществляли дифференциацию и спорообразование. Проявляется последовательность событий: голод — аккумуляция липидов — спорообразование.
Еще одно доказательство того, что именно голод является стимулом для изменения программы развития популяции бактерий — это поведение колонии Bacillus subtilis [10]. В период голодания бактерии B. subtilis, приступившие к спорообразованию, секретируют фактор-убийцу и сигнальный белок. При совместном действии они вызывают лизис соседних бактерий, что доставляет дополнительные питательные ресурсы. Бактерия-убийца приостанавливает собственную дифференциацию на время, которое ей требуется для усвоения лизированного субстрата.
В липидных тельцах M. xanthus содержатся, главным образом, ди- и триглицериды или их эфирные производные, основным из которых является 1,2-ди- (13 -метилтетрадеканоил) - 3 - (13 -метилтетрадецил)глицерол [11]. Углеводороды в ди- и триглицеридах, а также в фосфолипидах, образующих монослой на поверхности липид-ных телец, имеют длину цепи из 15 атомов углерода. Эти углеводороды легко мобилизуются не только во время дифференциации, но и в период вегетативного роста. Эфирные производные не метаболизируются и могут служить сигнальными молекулами, регулирующими процесс дифференциации в колонии миксобактерий [8].
Клетки R. opacus и Streptomyces lividans образуют небольшие скопления внутриклеточных триглицеридов при культивировании в среде, содержащей сбалансированные и достаточные количества источников азота и углерода. Но, ес-
ли перевести клетки на среду с низким содержанием азота по отношению к углероду, количество триглицеридов значительно увеличивается, достигая максимума к концу нерепликативной фазы [7, 12]. К этому времени клетки практически полностью заполняются липидными тельцами, диаметр которых достигает 50-400 нм. У R. opacus PD630 содержание липидов к концу нерепликативной фазы составляет до 70% от сухого веса клетки [8]. Синтез липидов и их внутриклеточная аккумуляция продолжаются в течение всего нерепликативного периода. При появлении благоприятных условий для возобновления деления клетки используют ЖК тригли-церидов для построения мембран, а глицерол -как субстрат для получения АТФ.
Таким образом, у прокариот голод стимулирует переход в нерепликативное состояние, а аккумуляция липидов в этот период является средством выживания в условиях недостатка пищевых ресурсов. По существу, энергия, затрачиваемая на рост и репликацию, начинает запасаться в виде высокоэнергетического продукта. Запасы липидов используются прокариотами не только в качестве источников энергии, но и как материал для построения клеточных мембран при возобновлении вегетативного роста. То есть уже на эволюционном уровне прокариот происходит отбор триглицеридов как универсального средства, обеспечивающего выживани
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.