научная статья по теме ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОВЕДЕНИИ, В СОДЕРЖАНИИ МОНОАМИНОВ, ИХ МЕТАБОЛИТОВ И В ПЛОТНОСТИ D1 И D2 ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В СТРУКТУРАХ МОЗГА У КРЫС ЛИНИИ WAG/RIJ С ДЕПРЕССИВНОПОДОБНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ Биология

Текст научной статьи на тему «ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОВЕДЕНИИ, В СОДЕРЖАНИИ МОНОАМИНОВ, ИХ МЕТАБОЛИТОВ И В ПЛОТНОСТИ D1 И D2 ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В СТРУКТУРАХ МОЗГА У КРЫС ЛИНИИ WAG/RIJ С ДЕПРЕССИВНОПОДОБНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, № 6, с. 668-685

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ ^^^^^^^^ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

УДК 612.821.6+612.8.015

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОВЕДЕНИИ, В СОДЕРЖАНИИ МОНОАМИНОВ, ИХ МЕТАБОЛИТОВ И В ПЛОТНОСТИ D1 И D2 ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В СТРУКТУРАХ МОЗГА У КРЫС ЛИНИИ WAG/Rij С ДЕПРЕССИВНОПОДОБНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

© 2014 г. К. Ю. Саркисова, М. А. Куликов, В. С. Кудрин*, И. С. Мидзяновская, Л. М. Бирюкова

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва, *Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва,

е-таН: karine.online@yandex.ru Поступила в редакцию 21.08.2013 г. Принята в печать 01.09.2014 г.

У крыс линии WAG/Rij в возрасте 36 дней, 3 и 6 мес. исследовали поведение в тестах свето-темно-вого выбора, открытого поля, потребления/предпочтения сахарозы и вынужденного плавания, концентрацию моноаминов и их метаболитов в 5 структурах мозга (префронтальная кора, прилежащее ядро, стриатум, гипоталамус, гиппокамп), а также плотность D1- и D2-подобных дофаминовых рецепторов в префронтальной коре, прилежащем ядре и вентральной тегментальной области. Установлено, что у крыс линии WAG/Rij с возрастом по мере усугубления пик-волновой активности поведенческие симптомы депрессии (повышенная иммобильность в тесте вынужденного плавания, пониженное потребление/предпочтение сахарозы), а также гипофункция мезолимбиче-ской дофаминергической системы мозга усиливаются. В возрасте 36 дней, когда фенотипические проявления absence-эпилепсии у крыс линии WAG/Rij отсутствуют, нейрохимические изменения в мозге, свидетельствующие о гипофункции мезолимбической дофаминергической системы (дефицит дофамина в прилежащем ядре), а также симптомы депрессивноподобного поведения, не выявляются. У крыс линии WAG/Rij, также как у контрольных крыс, плотность D1-подобных дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре с возрастом уменьшалась. Тенденция к меньшей плотности D1-подобных дофаминовых рецепторов обнаружена у крыс линии WAG/Rij по сравнению с контролем в возрасте 3 мес. В отличие от контрольных крыс, у крыс линии WAG/Rij плотность D2-подобных дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре с возрастом увеличивалась. Более высокую плотность D2-подобных дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре у крыс линии WAG/Rij по сравнению с контролем наблюдали только в возрасте 6 мес, когда гипофункция мезо-лимбической дофаминергической системы мозга достигает своей максимальной выраженности, свидетельствуя о том, что это повышение является компенсаторной реакций на дефицит дофамина.

Ключевые слова: крысы линии WAG/Rij, крысы Wistar, крысы линии ACI, депрессивноподобное поведение, моноамины и их метаболиты, возрастные изменения, D1- и В2-подобные дофаминовые рецепторы.

Age-Related Changes in Behavior, in Monoamines and Their Metabolites Content, and in Density of D1 and D2 Dopamine Receptors in the Brain Structures of WAG/Rij Rats with Depression-like Pathology

K. Yu. Sarkisova, M. A. Kulikov, V. S. Kudrin*, I. S. Midzyanovskaya, L. M. Birioukova

Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,

*State Zakusov Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, e-mail: karine.online@yandex.ru

Behavior in the light-dark choice, open field, sucrose consumption/preference and forced swimming tests, monoamines and their metabolites content in 5 brain structures (prefrontal cortex, nucleus accumbens, striatum, hypothalamus, hippocampus), and density of D1- and D2-like dopamine receptors in the prefrontal cortex, nucleus accumbens and ventral tegmental area were studied in WAG/Rij rats at age of 36

days, 3 and 6 months. It has been found that with age, as far as spike-wave discharges aggravate, behavioral symptoms of depression (enhanced immobility in the forced swimming test, reduced sucrose consumption/preference) as well as a hypo-function of the mesolimbic dopaminergic brain system increase in WAG/Rij rats. At age of 36 days, when phenotypic expression of absence epilepsy in WAG/Rij rats is absent, neurochemical alterations in the brain suggesting a hypo-function of the mesolimbic dopaminergic system (deficit of dopamine in the nucleus accumbens), as well as symptoms of depression-like behavior, are not detected. In WAG/Rij rats, as well as in control rats, density of D1-like dopamine receptors in the nucleus accumbens decreased with age. A tendency to a lower density of D1-like dopamine receptors was found in WAG/Rij rats compared with controls at age of 3 months. In contrast with control rats, in WAG/Rij rats, density of D2-like dopamine receptors in the nucleus accumbens increased with age. Higher density of D2-like dopamine receptors was observed in WAG/Rij rats compared with controls only at age of 6 months when a hypo-function of the mesolimbic dopaminergic bran system was extremely pronounced indicating that this increase is a compensatory response to a deficit of dopamine.

Keywords: WAG/Rij rats, Wistar rats, ACI rats, depression-like behavior, monoamines and their metabolites, age-related changes, D1- and D2-like dopamine receptors.

DOI: 10.7868/S0044467714060094

Депрессия — одно из наиболее частых психических расстройств, коморбидных разным формам эпилепсии, в том числе absence-эпи-лепсии [Miller et al., 2008; Ott et al., 2001]. Механизм патогенеза депрессии при absence-эпилепсии долгое время оставался неизвестным из-за отсутствия адекватной экспериментальной модели. Нами впервые была разработана экспериментальная (генетическая) модель депрессии, ассоциированной с ab-sence-эпилепсией [Саркисова, Куликов, 2000; Sarkisova et al., 2003]. Было показано, что крысы линии WAG/Rij по симптоматике (особенностям поведения депрессивнопо-добного характера), чувствительности к антидепрессантам и нейрохимическим изменениям в мозге являются адекватной моделью депрессивной патологии, встречающейся у людей [Саркисова, Куликов, 2000; Саркисова и др., 2007, 2013; Sarkisova et al., 2003, 2010; Sarkisova, van Luijtelaar, 2011]. Ранее нами было высказано предположение о том, что формирование пик-волновых разрядов (эпилеп-тогенез) является причиной возникновения гипофункции мезолимбической дофаминер-гической системы мозга и, как следствие этого, экспрессии симптомов депрессии в поведении у крыс линии WAG/Rij [Sarkisova et al., 2010]. С целью проверки этого предположения был использован принципиально новый подход, позволяющий эффективно блокировать эпилептогенез с помощью ранней (до возникновения пик-волновых разрядов) и длительной (в течение 4.3 мес.) противосудо-рожной терапии с использованием антиабсанс-ного препарата этосуксимида [Blumenfeld et al.,

2008; Sarkisova et al., 2010]. Подавление эпилеп-тогенеза путем ранней (превентивной) антиаб-сансной терапии с помощью этосуксимида предотвращало возникновение гипофункции мезолимбической дофаминергической системы мозга и, как следствие этого, экспрессии симптомов депрессивноподобного поведения у крыс линии WAG/Rij [Sarkisova et., 2011], что, в целом, подтверждало высказанную нами гипотезу [Sarkisova et al., 2010]. Крысы линии WAG/Rij являются уникальной экспериментальной моделью двойной патологии мозга: симптомы absence-эпилепсии появляются спонтанно и в определенном возрасте постнатального развития — примерно в 3 мес. (стадия слабо выраженной патологии) [Sarkisova, van Luijtelaar, 2011]. До этого возраста фенотипические проявления ab-sence-эпилепсии (пик-волновые разряды на ЭЭГ) у крыс линии WAG/Rij отсутствуют. Вместе с тем происходят скрытые генетически обусловленные изменения в мозге, например, изменения ионных каналов Nav 1.1, Nav 1.6, HCN1 субъединицы Ih канала в сен-сомоторной коре — области генерации пик-волновых разрядов, которые формируют так называемую эпилептическую "готовность" мозга. В возрасте 6 мес. (стадия развернутой патологии) пик-волновая активность у крыс линии WAG/Rij максимально выражена. Именно в этом возрасте у крыс линии WAG/Rij была обнаружена гипофункция мезолимби-ческой дофаминергической системы мозга, являющаяся, по нашему мнению, нейрохимическим механизмом депрессивноподобно-го поведения у крыс линии WAG/Rij [Сарки-

сова и др., 2013]. Настоящая работа посвящена дальнейшей экспериментальной проверке гипотезы о том, что формирование пик-волновых разрядов (эпилептогенез) является причиной возникновения гипофункции ме-золимбической дофаминергической системы мозга и, как следствие этого, экспрессии симптомов депрессивноподобного поведения у крыс линии WAG/Rij. Задача работы — исследовать возрастные изменения в поведении, в содержании моноаминов, их метаболитов и в плотности D1- и В2-подобных дофаминовых рецепторов в структурах мозга у крыс линии WAG/Rij. Цель работы — проверить предположение о том, что с возрастом по мере прогрессивного развития пик-волновой активности гипофункция дофаминерги-ческой системы мозга нарастает и, как следствие этого, сопровождается усилением поведенческих симптомов депрессии у крыс линии WAG/Rij.

МЕТОДИКА

Животные. Работа выполнена на самцах крыс инбредной линии WAG/Rij (n = 71), вывезенных из Голландии и с 1995 г. разводимых в ИВНД и НФ РАН (~30-е поколение инбридинга), и крыс Wistar (n = 70) из питомника "Столбовая". Всех животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к пище и воде при естественном цикле день-ночь (день около 10 ч). Эксперименты проведены в соответствии с международными правилами содержания и обращения с животными (Директива Европейского Сообщества от 22 сентября 2010 г. — Directive 2010/63/EU). С целью предотвращения влияния на нейрохимические и поведенческие показатели трудно контролируемых факторов, связанных с различием в возрасте и/или в содержании животных, самцов и самок крыс линии WAG/Rij и Wistar одновременно ссаживали для получения потомства. Эксперименты выполнены на потомстве крыс одного и того же возраста (36 дней, 3 и 6 мес., межлинейное различие в возрасте не более 3 дней) и выращенных в идентичных условиях. При исследовании возрастных изменений в плотности

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»