БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 12, с. 1564 - 1579
УДК 612.017:612.336.3
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ -ОСНОВА СИМБИОТИЧЕСКИХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ
Обзор © 2014 Е.П. Киселева
НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, 197376 Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12; факс: +7(812)234-9489, электронная почта: ekissele@yandex.ru
Поступила в редакцию 15.07.14
В обзоре представлены современные данные о взаимоотношениях нормальной микробиоты и барьерных тканей растений, человека и животных. Описаны основные гомеостатические механизмы, обеспечивающие взаимодействие организма с симбионтными бактериями, происходящее на уровне эпителия и клеток врожденного иммунитета. Ключевым этапом этого взаимодействия является распознавание растворимых микробных продуктов с помощью паттерн-распознающих рецепторов на клетках макроорганизма. Ответом организма является синтез слизи, антибактериальных пептидов и иммунорегуляторных молекул клетками эпителия. Основные задачи в отношении симбионтных бактерий, реализуемые с помощью иммунологических реакций, заключаются в создании условий для формирования и поддержания микробного биоценоза с одной стороны, а с другой — в обеспечении безопасности организма хозяина. Немаловажной задачей является также сохранение и передача полезных бактерий своему потомству.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нормальная микробиота, паттерн-распознающие рецепторы, эпителий, врожденный иммунитет, симбиотические взаимоотношения.
По современным представлениям организм человека является гигантской химерой, состоящей из 1013 клеток собственного организма и 1014 клеток различных симбионтных микроорганизмов, обитающих на коже и слизистых оболочках [1]. Тем самым клетки человека составляют всего лишь 10% от общего числа, а 90% — клетки бактерий.
Симбиотические взаимоотношения появились на самых ранних этапах эволюции и обнаружены у растений и беспозвоночных животных. Считается, что симбиоз явился мощным фактором эволюции эукариотических организмов, поскольку животные, поселившие у себя полезные для них виды бактерий, приобрели значительные преимущества в выживании, связанные с защитой от хищников и патогенов, более полноценным пищеварением, синтезом гормонов, витаминов и др. Эти отношения постепенно усложнялись, у позвоночных стал возникать более многочисленный и разнообразный симбиоз, который представлен у человека более, чем 500 видами. Находясь под сильным давлением эволюции, иммунная система должна была обеспечить возможность сосуществования с чужеродными бактериями.
У беспозвоночных животных все вопросы взаимоотношения с симбионтами решались на уровне врожденного иммунитета, позднее в ходе эволюции сформировался адаптивный иммунитет, который также стал обеспечивать сожительство с полезными бактериями. В исторической дискуссии о том, для чего возник приобретенный иммунитет, появилась новая гипотеза. Ее автор Маргарет МакФалл-Нгай предположила, что адаптивный иммунитет развился не столько для борьбы с патогенами, сколько для установления особых взаимоотношений с нормальной микробиотой [2].
Независимо от того, правы ли сторонники этой гипотезы или нет, но несомненно, что за 200 млн лет совместной коэволюции макроорганизма и микроорганизмов была выработана особая форма иммунного ответа, определяющая их взаимоотношения. В современной литературе отсутствует специальный термин для ее обозначения. Так, известное выражение «перораль-но индуцированная толерантность» относится в основном к иммунизации различными антигенами, проводимой per os, и употребляется в связи с вакцинацией или лечением ряда заболеваний. Наиболее употребительным в современной
1564
литературе является термин «мукозный иммунитет» или «иммунитет слизистых», который охватывает широкий круг вопросов, включающих не только взаимоотношения с комменсалами, но и воспалительные изменения слизистых оболочек, вызванные инфекцией, а также развивающиеся при аутоиммунных или аллергических заболеваниях.
В отличие от этого, взаимодействие организма с нормальной микробиотой представляет собой, несомненно, физиологический процесс, поскольку основным условием симбиотических взаимоотношений является недопустимость причинения какого-либо вреда друг другу. В 2002 г. В.Б. Климовичем был предложен термин «акцептивный иммунитет», а также выдвинута идея о том, что взаимоотношения иммунной системы с симбионтными микроорганизмами представляют собой отдельную форму иммунного ответа, независимую от противоинфекци-онной защиты [3]. К сожалению, этот термин пока не является общепринятым, и наиболее распространенной точкой зрения остается рассмотрение иммунологического взаимодействия с комменсалами с тех же позиций, что и борьба с патогенами.
Основной стратегией иммунного ответа в отношении симбионтных микроорганизмов, так же как и в случае защиты от патогенов, является распознавание «своего» и «чужого», однако результатом этого распознавания и последующего иммунного ответа является не элиминация чужеродных микроорганизмов, а мирное сожительство с ними.
В задачи такого вида взаимодействия входят: изоляция бактерий и создание условий для их обитания, формирование специализированных органов и систем; ограничение проникновения бактерий во внутреннюю среду организма; учет и контроль проживающих микроорганизмов; создание и постоянное поддержание условий, препятствующих развитию воспаления; сохранение и передача полезных бактерий своему потомству.
Выполнение этих задач осуществляется как на уровне врожденного, так и приобретенного иммунитета, Т-лимфоциты которого инструктируются дендритными клетками. Изучению адаптивного иммунитета в слизистых посвящено большое число работ, касающихся главным образом исследования различных вариантов диф-ференцировки CD4+ Т-клеток [4, 5]. Считается, что в организме развивается состояние специфической толерантности к антигенам нормальной микробиоты. При этом доминирующим типом ответа является продукция ^А, а контроль за иммунным ответом осуществляют Т-регуля-торные клетки [6]. Поскольку лимфоциты не
могут работать в организме самостоятельно, без участия подвижных клеток врожденного иммунитета, важно определить степень участия последних в создании симбиотических отношений. Ключевую роль в этом процессе играет барьерный эпителий, который можно рассматривать как неподвижные клетки врожденного иммунитета. Настоящий обзор посвящен роли эпителия и подвижных клеток врожденного иммунитета во взаимоотношениях с симбионтными микроорганизмами.
Поскольку у человека и других млекопитающих изучение симбиотических взаимоотношений крайне затруднено в связи с большим видовым разнообразием представителей нормальной микробиоты, целесообразно использовать филогенетический подход.
ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ СИМБИОЗА У БЕСПОЗВОНОЧНЫХ
Большой интерес представляет изучение иммунитета у беспозвоночных животных, у которых, с одной стороны, симбионтные микроорганизмы представлены единичными видами, а с другой — имеется только врожденный и отсутствует приобретенный иммунитет.
Основой врожденного иммунитета являются фагоциты, которые охраняют внутреннюю среду организма от вторжения микроорганизмов. Для распознавания чужеродных молекул фагоциты используют паттерн-распознающие рецепторы (РЯЯ), которые взаимодействуют с па-тоген-ассоциированными молекулярными паттернами (РАМР8) микроорганизмов. Поскольку фагоциты не способны отличить патогенных бактерий от полезных симбионтов и всегда готовы уничтожить любой чужеродный материал, одной из первых задач, поставленных природой перед организмом хозяина, была изоляция и охрана нужных для организма бактерий.
Описано несколько основных способов защиты симбионтных бактерий от реакций врожденного иммунитета у беспозвоночных [2, 7]. В одних случаях микроорганизмы могут быть отделены барьером, состоящим из слоя хитина, как у термитов или же, в других случаях, находиться внутри специализированных клеток — бактериоцитов. Примером служат бактерии Выскпега арЫйкоШ у гороховой тли ЛсуНкоз1ркоп р1зыт, являющиеся облигатными внутриклеточными эндосимбионтами. Такой механизм распространен среди беспозвоночных и не описан у позвоночных. Однако возможно, что нечто подобное может использоваться в организме млекопитающих для внутриклеточного переноса
1566
КИСЕЛЕВА
микроорганизмов из кишечника в молочную железу в период лактации. Хотя это и кажется маловероятным, однако такая гипотеза обсуждается в статье Фернандеза с соавт. [8].
У других беспозвоночных животных для изоляции внеклеточных симбионтных бактерий и обеспечения условий для их выживания образуются специализированные органы. Примером является формирование светящегося органа у короткохвостого гавайского кальмара Euprymna scolopes [9]. Целесообразность симбиоза кальмара с биолюминесцирующими бактериями Vibrio fischeri заключается в том, что бактерии светятся в темноте и обеспечивают неясные очертания кальмара (эффект встречного освещения), что позволяет ему ускользать от хищников, охотящихся в ночное время.
Образование светящегося органа у кальмара подробно описано в литературе [9—11]. Между моллюском и свободно живущими в морской воде грамнегативными бактериями происходит сложный обмен различными молекулами, ключевым этапом которого является взаимодействие PAMPs бактерий с паттерн-распознающи-ми рецепторами эпителия кальмара. У кальмаров описаны: Toll-подобные рецепторы (TLR), пять пептидогликан-распознающих белков (PGRP) и три липополисахарид-связывающих белка (LPS-binding protein, LBP) [11].
Начальным этапом этого взаимодействия является влияние растворенного в воде пепти-догликана бактерий на эпителий ювенильного светящегося органа, в результате чего эпителий начинает продуцировать слизь, создающую биопленку снаружи органа для агрегации бактерий из окружающей воды.
В течение нескольких следующих дней две важных молекулы бактерий, представляющих собой PAMPs, а именно LPS и пептидогликан действуют синергично и индуцируют апоптоз и пролиферацию эпителия кальмара, вызывая тем самым морфогенетические изменения и образование светящегося органа.
Присутствие симбионтных V. flsheri в светящемся органе индуцирует синтез многих моле
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.