научная статья по теме ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ И ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА Биология

Текст научной статьи на тему «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ И ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА»

ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2010, том 36, № 5, с. 110-120

ОБЗОРЫ

УДК 576.12

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ И ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА

© 2010 г. Л. Б. Буравкова, Е. Р. Андреева

Институт медико-биологических проблем РАН, Москва Поступила в редакцию 13.05.2010 г.

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), играющие ключевую роль в физиологическом обновлении и восстановлении тканей после повреждающих воздействий, привлекают возрастающий интерес исследователей. Взаимодействие аллогенных ММСК с другими компонентами различных тканевых процессов в организме, в частности, с иммунокомпетентными клетками, является одним из наиболее важных вопросов современной клеточной физиологии. ММСК обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами, связанными с их "иммунопривиле-гированностью" и способностью подавлять иммунный ответ. В обзоре рассмотрено взаимодействие ММСК с разными популяциями иммунных клеток и обсуждены современные представления о механизмах реализации иммуномодулирующих свойств ММСК. Взаимодействие ММСК и иммунных клеток представляет собой сложный и разнонаправленный процесс, регулируемый как непосредственными контактами "клетка-клетка", так и различными растворимыми медиаторами (интерфе-рон-у, фактор некроза опухолей, тканевой фактор роста, простагландин Е2, фактор роста гепатоци-тов, различные интерлейкины и др.). Обсуждается влияние физических факторов клеточного микроокружения, важнейшим из которых является парциальное давление кислорода, на особенности межклеточных взаимодействий стромальных и иммунокомпетентных клеток.

Ключевые слова: мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), иммунокомпе-тентные клетки, межклеточное взаимодействие, гипоксия.

Механизмом реализации многих физиологических процессов является межклеточное взаимодействие, которое лежит в основе иммунологического обеспечения целостности организма, тканевого ре-моделирования, системной интеграции и сигналин-га, постоянной адаптации к изменениям окружающей среды и поддержания динамического гомеоста-за. Стоит отметить, что изучение функционирования различных типов дифференцированных клеток привело к решению многих вопросов системной физиологии. Интригующая роль прогениторных клеток в организации и сохранении целостности тканевых структур не была по достоинству оценена и востребована, когда мультипотентные мезенхи-мальные стромальные (стволовые) клетки (ММСК) впервые были выделены из костного мозга и подробно описаны А.Я. Фриденштейном с коллегами в 60-70-х годах прошлого века [1]. Новый импульс это направление клеточной физиологии получило только в 1990-х годах, когда было показано, что эти клетки не только играют важную роль в гемопоэзе, как элемент микроокружения гемопоэтических клеток, но и являются самообновляющейся популяцией клеток, поддерживающих свое недифференцированное состояние, обладают высоким проли-

феративным потенциалом, а также в определенных условиях способны к дифференцировке в различные клеточные типы, то есть обладают всеми характеристиками стволовых клеток [2—12]. Существующая в организме популяция ММСК осуществляет замещение клеточных единиц, погибших естественным путем в результате нормального тканевого ре-моделирования. Их высокая способность к обновлению обеспечивает регенеративное микроокружение в участках поврежденных тканей. В то же время известно, что эти клетки, выделенные из организма взрослого донора и введенные реципиентам, могут не только принимать участие в репарации тканей, но, в большей степени, активировать собственную пролиферацию клеток поврежденной ткани или органа.

Успешное использование ауто- и аллогенных ММСК для регенерации было показано не только на экспериментальных животных для лечения инфаркта [13, 14], инсульта [15], повреждения спинного мозга [16, 17], восстановления костной ткани после перелома [18], но и в нескольких, прошедших I— II фазу, ограниченных клинических испытаниях. В частности, положительные результаты были полу-

чены при применении ММСК для лечения мета-хроматической лейкодистрофии и синдрома Хурле-ра [19], инфаркта миокарда [20, 21], инсульта [22], болезни Крона [23], диабета [24], трофических язв [25] и др. [26]. Предполагается, что ММСК синтезируют и выделяют широкий спектр биологически активных соединений (часть из которых еще не полностью охарактеризованы), обладающих способностью структурировать регенеративное микроокружение в областях тканевых дефектов (повреждениях ткани). К этому проявлению ММСК можно отнести и их способность к "хоумингу" в поврежденные участки или участие ММСК в репарации за счет широкого набора паракринных факторов. Секретируемые ММСК биоактивные факторы ин-гибируют образование рубцов, апоптоз, стимулируют миграцию и ангиогенез, митозы в тканеспеци-фичных стволовых клетках. Эта комплексная многоплановая реактивность ММСК, называемая "трофической секреторной активностью" [7, 27], позволяет заключить, что ММСК представляют собой ценнейший инструмент, который может быть использован в регенеративных и репаративных процессах [7, 8, 10, 23, 28-31].

Известно, что при аллогенных трансплантациях клеток, тканей и органов в организме реципиента развиваются особые иммунологические феномены, получившие название "реакция трансплантат против хозяина" и "реакция хозяин против трансплантата", что является одной из наиболее актуальных проблем современной трансплантационной медицины и иммунологии. Именно поэтому изучение механизмов взаимодействия трансплантируемых ауто- и аллогенных клеток с клетками реципиента уже сейчас становится весьма востребованным. Понимание механизмов реализации свойств ММСК при их клиническом применении невозможно без рассмотрения их взаимодействия с иммунокомпе-тентными клетками реципиента, в первую очередь, мононуклеарными клетками. Результатом межклеточного взаимодействия будет являться изменение свойств как иммунокомпетентных клеток, так и самих ММСК. Кроме того, важным аспектом, модулирующим межклеточные контакты, будут физические параметры микроокружения, в частности, парциальное давление кислорода. В исследованиях in vitro показано, что ММСК обладают уникальными иммуномодулирующими свойствами, обусловленными их неиммуногенностью и способностью к им-муносупресии [32-35]. Однако, до сих пор до конца не ясно, какие же особенности ММСК обеспечивают их иммунотолерантность и иммуномодулирую-щие свойства?

Известно, что из всего спектра антигенов главного комплекса гистосовместимости ММСК экспрес-сируют на поверхности только антигены класса HLA-I и не несут антигены класса HLA-II и костиму-ляторные молекулы CD80 и CD86, необходимые для активации Г-лимфоцитов [36, 37]. При этом синтез

HLA-II молекул в ММСК происходит и их можно выявить внутри клеток [38]. На ММСК постоянно экспрессирован негативный регулятор активации Г-лимфоцитов — B7-H1 [39], и совсем недавно впервые был описан неклассический антиген главного локуса гистосовместимости — HLA-G, обладающий сильными иммуносупрессивными свойствами [40].

Эти иммунофенотипические особенности и обеспечивают, по-видимому, толерантность Г-клеток к ММСК, определяемую как их "имму-нопривилегированность". ММСК, в свою очередь, как было сказано выше, обладают иммуно-супрессивной активностью в отношении имму-нокомпетентных клеток.

Анализу имеющихся на настоящий момент данных по взаимному влиянию клеток иммунной системы и ММСК посвящен настоящий обзор.

ММСК и клетки иммунной системы

Г-клетки. Наиболее подробно исследовано влияние ММСК на эффекторное звено клеточного иммунитета — Г-лимфоциты. В реакции смешанной культуры лимфоцитов и ее модификациях продемонстрировано, что ММСК различного происхождения способны значительно ингибировать пролиферацию Г-клеток в ответ на активацию митогена-ми, аллоантигенами, анти-CD3 и CD28 антителами или профессиональными антиген-презентирующи-ми клетками [32, 36, 38, 41—47]. Иммуносупрессив-ные эффекты ММСК не имеют иммунологических ограничений, одинаковое подавление наблюдается в случае ауто- и аллогенных лимфоцитов [37, 38]. Интересно отметить, что индукция дифференци-ровки в остеогенном, адипогенном или хондроген-ном направлениях не приводит к изменению имму-номодуляторных свойств ММСК [38].

Угнетение пролиферативной активности имеет неспецифический характер и затрагивает все субпопуляции Г-лимфоцитов, включая CD4+ и CD8+ Г-лимфоциты, наивные антиген-специфичные Г-лимфоциты и Г-клетки памяти [37, 48, 49]. При удалении ММСК из смешанной культуры Г-лим-фоциты способны пролиферировать в ответ на ре-стимуляцию, то есть супрессивный эффект обратим [37, 36]. Интересно, что ММСК могут непосредственно подавлять пролиферативную активность Г-клеток и действовать опосредованно, стимулируя продукцию регуляторных Г-клеток (Treg). Доказано, что ММСК индуцируют образование CD8+ регуляторных лимфоцитов, которые ответственны за подавление аллогенной пролиферации лимфоцитов [50]. Кроме того, в присутствии ММСК увеличивается доля субпопуляции CD4+ клеток, также имеющей регуляторный фенотип (CD4+/CD25+ bright — mg) [51, 52].

Эффективность подавления пролиферативной активности Г-лимфоцитов зависит от соотношения

стромальных и иммунных клеток. Большинство авторов отмечают статистически значимое ингибиро-вание пролиферации при соотношениях ММСК и Т-клеток в реакции смешанной культуры лимфоцитов от 1 : 10 и выше [36, 43, 49]. Тем не менее, выраженный супрессивный эффект может наблюдаться и при значительно меньших соотношениях (1 : 100 и меньше) [37, 38], а совсем недавно появились данные о стимулирующем влиянии ММСК на пролиферацию Т-лимфоцитов [47]. Такая разнонаправ-ленность описываемых эффектов, как полагают некоторые исследователи, может быть связана с разнообразием экспериментальных моделей, а также определяться индивидуальными особенностями доноров мононуклеарных клеток (МНК) и ММСК.

ММСК могут ингибировать пролиферацию активированных Т-клеток, поддерживая при этом выживание последних в покоящемся состоянии, моделируя деятельность ММСК в нише ГСК [53], а также защищать от гибели Т-клетки, в которых после активации индуцирован апо

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком