ОНТОГЕНЕЗ, 2010, том 41, № 6, с. 414-424
УДК 577.612.57.032
ВЗАИМОРЕГУЛЯЦИЯ РАЗВИТИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ
И ИММУННОЙ СИСТЕМ
© 2010 г. Л. А. Захарова
Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН 119334 Москва, ул. Вавилова, д. 26 Е-шаП: zakharova-l@mail.ru Поступила в редакцию 01.02.10 г. Окончательный вариант получен 19.02.10 г.
Взаимные регуляторные влияния иммунной и нейроэндокринной систем на их становление и функционирование осуществляются на протяжении всего периода жизни. На разных этапах онтогенеза функции этих систем различны. В перинатальном онтогенезе гормоны, нейропептиды и ней-ромедиаторы контролируют процессы роста и дифференцировки различных тканей плода, в том числе и лимфоидной. В постнатальный период их функции заключаются, в основном, в поддержании гомеостаза иммунной системы в ответ на изменения окружающей среды. В свою очередь медиаторы иммунной системы, такие как цитокины, синтез которых усиливается при воспалении, а также тимические пептиды, программируют развитие нейроэндокринной системы плода. Перинатальный период является критическим для окончательного формирования функций этих систем. Изменения, вызванные неблагоприятными факторами окружающей среды на этом этапе в одной из взаимодействующих систем, обычно влекут изменения на длительный срок в других развивающихся системах. Пластичность физиологических систем в перинатальном развитии позволяет адаптироваться организму к изменившимся условиям. Однако эти изменения могут лимитировать физиологические функции во взаимодействующих системах и индуцировать развитие различных патологий в постнатальной жизни.
Ключевые слова: онтогенез, перинатальное программирование, эпигенетическая регуляция, нейро-эндокринная и иммунная системы, гормоны, нейромедиаторы, цитокины воспаления, тимические пептиды.
Одним из главных факторов, обеспечивших прогресс биологии и медицины во второй половине XX и начале XI вв., является взаимопроникновение научных дисциплин, развивавшихся ранее несколько обособленно. Характерным примером подобной интеграции может служить появление самостоятельного научного направления — нейроим-мунологии, развивающейся на стыке нейробио-логии и иммунологии. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что иммунная и нейроэндокринная системы оказывают взаимное регуляторное влияние не только в половозрелом возрасте, как это считалось ранее, но и на протяжении всего периода жизни, начиная с эмбрионального развития (Provinciali, Fabris, 1991; Mocchegiani et al., 2006; Barnard et al., 2008). В постнатальном онтогенезе гормоны, нейропептиды и нейромедиато-ры участвуют в основном в регуляции иммунитета, стимулируя или подавляя иммунные реакции. В перинатальном развитии нейроэндокринная система, взаимодействуя с иммунной, осуществляет не только регуляторные, но и морфогенетические функции (Афанасьева и др., 2009; Buznikov et al., 1999). Поэтому нарушения нормальных нейроиммунных
взаимодействий в ранние периоды онтогенеза формируют предрасположенность организма к целому ряду патологий, которые проявляются у потомков в постнатальной жизни (Welberg, Seckl, 2001; Langley-Evans, 2006).
В постнатальном онтогенезе млекопитающих нейроэндокринная и иммунная системы проявляют ряд общих свойств. Фенотипически различающиеся клетки этих систем способны отвечать на большое разнообразие сигналов, получать и передавать возбуждающие и тормозные сигналы, обладают памятью. Клетки обеих систем синтезируют большое количество общих регуляторных молекул и экспрессируют близкородственные или идентичные рецепторы для их связывания (Besedovsky, del Rey, 1996; Sternberg, 1997; Haddad et al., 2002). Индивидуальные особенности развития нервной системы в значительной степени контролируются теми же механизмами, которые обеспечивают иммунные реакции. Таким образом, тесная связь между нейроэндокринной и иммунной системами прослеживается как в фило-, так и онтогенезе.
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГОРМОНОВ И ПЕПТИДОВ ТИМУСА В РАЗНЫЕ ПЕРИОДЫ ОНТОГЕНЕЗА
Развитие иммунной системы млекопитающих коррелирует с развитием нервной системы, и к рождению степень их зрелости у различных видов не одинакова. Наиболее развиты эти системы у человека и свиньи, менее — у грызунов (Provinciali, Fab-ris, 1991). Несмотря на формирование взаимодействий нейроэндокринной и иммунной систем уже в эмбриогенезе, их функциональная активность у новорожденных всех видов значительно ниже, чем у половозрелых особей. Перинатальный период онтогенеза является критическим для окончательного развития этих систем. На разных этапах онтогенеза гормоны неодинаково влияют на развитие и функционирование иммунной системы. Неонатальная тироидэктомия крыс приводит к снижению массы тимуса, изменению его структуры и подавлению ти-мусзависимых функций. Тироидэктомия половозрелых особей подобных эффеков не вызывает: животные остаются относительно здоровыми длительное время, а незначительное подавление гуморального и клеточного иммунитета наблюдается лишь через 45—60 сут после операции. Тироксин (Т4) корригирует вызванные тироидэктомией нарушения как у новорожденных, так и половозрелых животных (Fabris et al., 1995).
Воздействия стресса в разные периоды онтогенеза на мышей с врожденным дефицитом пролак-тина (dw/dw), тироидостимулирующего гормона, гормона роста и инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ-I) вследствие мутации в гене, кодирующем транскрипционный фактор pit-1, неоднозначны (Li et al., 1990; Dorshkind, Horseman, 2000). Содержание этих мышей в нестандартных условиях вивария или отнятие от матери на 21-е сут после рождения вызывает у них гипоплазию тимуса и снижение уровня тимических пептидов, тогда как хороший уход и отнятие от груди на 30-е сут не приводят к подобным нарушениям (Cross et al., 1992).
Неонатальная адреналэктомия мышей является причиной замедленного развития тимусзависимого гуморального ответа, в то время как аналогичная операция у 20-суточных мышей не оказывает подобного эффекта, а проведенная в более поздний период стимулирует иммунный ответ (Fabris, 1981).
Для развития эндокринного дисбаланса немаловажным является также время удаления тимуса — центрального органа иммунной системы. Тимэкто-мия самцов крыс, проведенная в 1-ые сут после рождения, вызывает снижение массы надпочечников, а проведенная на 3-и сут приводит к гипертрофии и гиперплазии надпочечников. Увеличение массы надпочечников у самцов наблюдается на 50-е сут, а у самок — на 90-е сут после тимэктомии (Deschaux et al., 1979; Farookhi et al., 1988). Кастрация в 2-недельном возрасте самцов мышей линии
NZB/NZW, у которых к 8—14 мес жизни развивается летальный гломерулонефрит, вызывает более быструю гибель животных от аутоиммунного заболевания по сравнению с кастрацией в 5-недельном возрасте. Эффекты не проявляются, если кастрировать мышей в возрасте 14—15 нед (Roubinian et al., 1978; Provinciali, Fabris, 1991).
Таким образом, гормональная гипофункция эндокринных желез или тимуса в раннем онтогенезе вызывает необратимые или длительно протекающие структурные и функциональные изменения в иммунной и нейроэндокринной системах, тогда как в более поздний постнатальный период это вызывает кратковременное и обратимое действие.
ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ, НЕЙРОПЕПТИДОВ И МОНОАМИНОВ НА РАЗВИТИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Согласно современным представлениям, в раннем онтогенезе гормоны и нейропептиды стимулируют рост и дифференцировку различных тканей плода, в том числе и лимфоидную. Их дефицит или избыток вызывают изменения в первичных органах иммунной системы (тимусе и костном мозгу), что впоследствии приводит к нарушениям во вторичных лимфоидных органах (селезенке, лимфатических узлах). Так, тироидные гормоны необходимы для развития Т-лимфоцитов в тимусе и В-лимфо-цитов в костном мозгу. У мышей с гипотироидиз-мом, вызванном мутацией в гене hyt, (мыши hyt/hyt), и с мутацией гена, кодирующего экспрессию рецептора к тироидному гормону (TRa), подавлен лимфопоэз Т- и В-лимфоцитов (Dorshkind, Horseman, 2000). Введение таким животным Т4 восстанавливает лимфопоэз. Недостаток тироидных гормонов вызывает задержку роста плода с редукцией мышечной массы, а также изменения в развитии нервной системы, кожи, легких и скелетных мышц. Предполагается, что тироидные гормоны модулируют синтез ИРФ-I и опосредованно влияют на рост и дифференцировку специализированных тканей плода (Fowden, Forhead, 2004). Их функции реализуются через специфические рецепторы, наличие которых обнаружено в ядрах эпителиальных клеток тимуса и стромальных клетках костного мозга (Villa-Verde et al., 1992; Dorshkind, Horseman, 2000).
Эффекты пролактина, гормона роста, инсулина и ИРФ-I на развитие и функционирование иммунной системы также неспецифичны (Dorshkind, Horseman, 2000). Их недостаток приводит к задержке роста плода. Дефицит тимоцитов, вызванный стрессом, может быть восстановлен введением гормона роста и ИРФ-I. Гормон роста, подобно тиро-идным гормонам, индуцирует синтез ИРФ-I, через который он, по-видимому, и реализует свой эффект (Savino, 2007). Клетки костного мозга и тимуса нормально развивающихся животных синтезируют
пролактин и гормоны роста, а также экспрессируют рецепторы к ним ^агёеппе й а1., 1991; Gagnerault Йа1., 1996; МеЛуепеу et а1., 1996). Таким образом, они могут осуществлять аутокринную или пара-кринную регуляцию лимфопоэза в этих органах.
Роль фетальных глюкокортикоидов (ГК) в контролировании тканевого роста при низких концентрациях незначительна по сравнению с другими гормонами, тогда как повышенные концентрации вызывают задержку роста плода. Основная их функция заключается в дифференцировке различных тканей плода (Mug1ia et а1., 1995). Они стимулируют морфологические и функциональные изменения в этих тканях, а также активируют многие биохимические процессы, которые необходимы в постнатальной жизни (Бо^^еп, РогИеаё, 2004). Хотя ГК необходимы для нормального развития плода млекопитающих, их роль в развитии иммунной системы еще до конца не определена. В условиях пре-натального дефицита циркулирующего гормона в результате адреналэктомии беременных крыс в тимусе 15-дн
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.