научная статья по теме ЗАКОНОМЕРНОСТИ МИГРАЦИИ И ЦИРКУЛЯЦИИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ Биология

Текст научной статьи на тему «ЗАКОНОМЕРНОСТИ МИГРАЦИИ И ЦИРКУЛЯЦИИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2007, том 127, № 3, с. 257-266

УДК 616-092:612.017.1(075.8)

ЗАКОНОМЕРНОСТИ МИГРАЦИИ И ЦИРКУЛЯЦИИ

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ

© 2007 г. В. В. Абрамов, О. В. Ершов, Е. В. Филатенков

Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск

На основе анализа данных литературы о механизмах регуляции миграции, циркуляции, пролиферации, дифференцировки и кооперации иммунокомпетентных клеток, а также результатов собственных исследований формулируется предположение о существовании тканеспецифических лимфоор-ганных блоков, обладающих характерными для каждого отдельного образования свойствами регулировать функции попавших в поле их "притяжения" клеточных элементов.

Известно, что способность иммунокомпетентных клеток (ИКК) разной степени зрелости к миграции, пролиферации, дифференцировке и кооперации составляет основу обретения этими клетками присущих им регуляторных и эффек-торных функций. Вместе с тем назрела необходимость дополнительного анализа механизмов, задействованных в процессе осуществления указанных способностей и функций. В настоящее время в большей степени исследуются пролифератив-ные, дифференцировочные и кооперационные способности ИКК, и в меньшей степени изучаются их миграционные способности, проявляющиеся в первую очередь в процессе постоянного заселения из костного мозга центральных и периферических лимфоидных органов, а также в процессе их перманентной рециркуляции по сосудистому руслу (кровеносным и лимфатическим сосудам) и периферическим тканям (коже, кишечной ткани, легочной ткани и др.). Проблема изучения указанных способностей состоит в том, что отсутствуют четкие представления о соотношении в них закономерных и случайных процессов. Так, с одной стороны, существуют устоявшиеся представления о закономерном заселении соответствующих зон в лимфоидных органах в процессе пролиферации и дифференцировки основных популяций иммунокомпетентных клеток, об их рециркуляции и хоминге, а с другой стороны, очевидно, что имеющиеся знания не позволяют ответить на ряд имеющихся вопросов.

Например, во-первых, не совсем ясно, как долго циркулируют по сосудистому руслу, например, пре-Т-лимфоциты, образующиеся в костном мозге, прежде чем проникнут в тимус. До тех пор, пока какая-то часть клеток случайно не попадет в "поле притяжения" этого лимфоидного органа? Во-вторых, наличие в лимфоидных органах циркулирующих и нециркулирующих ("стационарных") иммунокомпетентных клеток на фоне су-

ществования не до конца изученных закономерностей указанной циркуляции создает условия, при которых в организме существуют большие группы клеток иммунной системы, которые на определенной, "продвинутой" стадии дифференцировки совершенно не контактируют, будучи фенотипически и функционально резко отличными друг от друга. Что произойдет, если "стационарные" клетки (дендритные клетки, макрофаги) одного лимфоидного органа, например, конкретного лимфоузла, вступят в контакт со "стационарными" клетками другого, особенно отдаленного лимфоидного органа? Другой вариант, что будет, если "стационарные" клетки (к примеру, дендритные) одного лимфоидного органа вступят в контакт с циркулирующими клетками (к примеру, Т- или В-лимфоцитами) разных, отдаленных от него лимфоидных органов, или "стационарные" клетки (например, макрофаги) разных лимфоидных органов начнут контактировать с циркулирующими клетками (например, Т- или В-лимфоцита-ми) одного лимфоидного органа? Подобное, по-видимому, вполне возможно при функциональных и структурных нарушениях в кровеносной и лимфатической системах, а также в самих лимфоидных органах.

Иными словами, хотелось бы акцентировать внимание на следующих вопросах: 1) существуют ли закономерности циркуляции и миграции всех (большинства) иммунокомпетентных клеток по кровеносным и лимфатическим сосудам, лимфоид-ным и нелимфоидным тканям по всей их протяженности и на всех этапах дифференцировки клеточных элементов в масштабах целостного организма или обозначенные закономерности проявляются лишь в непосредственной близости, например, от конкретных лимфоидных органов и относятся только к части иммунокомпетентных клеток; 2) возможно ли отличающееся взаиморегулиру-ющее влияние "стационарных" и циркулирую-

щих клеток разных (к примеру, удаленных друг от друга) лимфоидных органов, особенно на "продвинутых" стадиях их дифференцировки.

Давно показана способность полипотентных гемопоэтических стволовых клеток костного мозга давать начало четырем главным рядам дифференцировки - эритроидному, миелоидно-му, мегакариоцитарному и лимфоидному, протекающей под влиянием факторов микроокружения, а также цитокинов (эритропоэтина, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ГМ-КСФ, М-КСФ, тромбопоэтина и др.) [2]. Приведем данные о способности клеток указанных рядов к миграции и циркуляции.

МАКРОФАГИ И ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ

Миелоидные предшественники в костном мозге дифференцируются в промоноциты, а затем в зрелые моноциты, поступающие в кровь. На следующем этапе моноциты мигрируют через стенки сосудов в различные органы, где превращаются в тканевые макрофаги, обладающие разными функциональными свойствами. Например, известно, что моноциты способны дифференцироваться в остеокласты, обладающие особыми, отличными от других тканевых макрофагов, в частности, рез-орбтивными функциональными свойствами. В работе [34] приводятся данные о том, что указанная дифференцировка находится под регулирующим воздействием хемокина (SDF-1 или CXCL12), экс-прессирующегося костно-мозговыми стромаль-ными клетками, а также эндотелием сосудов костной ткани и незрелыми остеобластами.

В процессе превращения моноцитов в макрофаги на их поверхности экспрессируются различные поверхностные молекулы (маннозил-фуко-зильные, N-ацетилглюкозаминовые, фосфати-дилсериновые рецепторы, CD14, рецепторы для Fc-фрагментов IgG, рецепторы для комплемента, LFA-1, CD11c/CD18, белки МНС класса I и II, CD13, CD15, CD68, VLA-4, рецепторы к цитокинам -ИЛ-2, ИЛ-4, ИФу, нейромедиаторам, гормонам и др.). Важными элементами мембраны макрофагов являются интегрины и хемокины, обусловливающие их высокую адгезивность и подвижность [2, 3]. По данным [29] у человека имеются две основных группы моноцитов, различающихся выраженностью экспрессии хемокиновых рецепторов и молекул адгезии, а именно, "классические" CD14+ CD16- клетки, экспрессирующие CCR2, CD64, CD62L и "неклассические" CD14 low CD16+, на мембране которых отсутствует CCR2 молекулы. При этом согласно [13, 35] указанные группы различаются своей способностью к миграции в организме, а именно, первые из них обладают способностью мигрировать в зону воспаления, в то время как другие - в "невоспаленные" ткани.

Показано, что моноциты, их CD16+ и CD16-популяций обладают способностью дифференцироваться в дендритные клетки, которые мигрируют в лимфатические узлы, в частности, через афферентные лимфатические сосуды [13, 25]. При этом дендритные клетки обладают выраженной способностью определять, например, функциональную активность Т-лимфоцитов. Так, показано, что экспрессия CCR7 на поверхности незрелых дендритных клеток повышает их миграцию в лимфоидные органы и соответственно их способность взаимодействовать с антиген-специфическими Т-лимфоцитами. При этом если, к примеру, ин-фузировать в организм дендритные клетки, коэкс-прессирующие CCR7 и ИЛ-10, то наблюдается достоверное пролонгирование выживания алло-трансплантата сердца.

По данным [26] CCR7 обеспечивает направленную миграцию дендритных клеток в лимфатические узлы и их позиционирование в них, после чего клетки могут приобрести разную биологическую активность, что зависит от активации в них разных МАР-киназ, например, под воздействием PGE2. Так, дендритные клетки, мигрирующие в тимус, обладают способностью индуцировать клональную делецию тимоцитов, причем указанную миграцию "обеспечивают" молекулы Р-селектина, взаимодействие интегрина VLA-4 и его лиганда VCAM-1, а также воздействие хемоат-трактантов [5]. В то же время клетки Лангерганса мигрируют в кожу, где выполняют ключевую роль в ее иммунной системе, причем указанную миграцию обеспечивают молекулы L-селектина, интегринов, хемокинов М1Р3а, а также молекулы E-cadherin [17].

Т-ЛИМФОЦИТЫ

Известно, что миграция стволовых клеток в тимус происходит в ответ на воздействие хемоат-трактантов, одним из которых является |32-микро-глобулин, т.е. происходит не случайным образом [2]. Часть кариоцитов костного мозга под влиянием гормонов тимуса, приносимых в костный мозг с кровью, экспрессирует маркеры Т-лимфоцитов -CD2, 5, 7. При этом у клеток-предшественников, испытывающих воздействие этих гормонов, повышается способность миграции в тимус, в котором они продолжают свое развитие. Миграция предшественников Т-лимфоцитов из костного мозга в тимус обусловлена целым рядом свойств этих клеток, что позволяет им покинуть костный мозг, целенаправленно задержаться в сосудистой системе тимуса и преодолеть гематотимический барьер. Это достигается благодаря достаточно высокой подвижности клеток, наличию поверхностных структур - рецепторов хоминга (например, CD44), которые позволяют претимоцитам распознавать молекулы клеток, образующих ге-

матотимический барьер, а также благодаря инва-зивности, обеспечивающей преодоление преград в виде базальных мембран. Из клеток-предшественников Т-ряда, покинувших костный мозг, в тимус проникает не более 5% [3]. У взрослых особей воротами тимуса, в которые входят сосуды и нервы, является так называемое кортико-медул-лярное сочленение. Поступившие сюда клетки затем мигрируют в наружный слой коры - суб-капсулярную зону, откуда они продвигаются, созревая и размножаясь, в глубь коры [3]. По мере передвижения Т-лимфоцитов из корковой зоны в медуллярную происходит созревание клеток. Дифференцировка тимоцитов требует присутствия в тимусе эпителиальных клеток, макрофагов и интердигитатных клеток с высоким уровнем экспрессии антигенов МНС класса II. При этом важным этапом в дифференцировке является прилипание созревающих тимоцитов к эпителиальным и вспомогательным клетка

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком