НЕЙРОХИМИЯ, 2014, том 31, № 4, с. 287-299
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
УДК 612.822.3
ПРИЧИНЫ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТАГОНИСТОВ А2А-РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ И ОБУЧЕНИЯ © 2014 г. И. Г. Силькис*
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук, Москва
Ранее нами было предположено, что дофамин, а также антагонисты мускариновых и аденозиновых рецепторов усиливают двигательную активность за счет модуляции эффективности корковых входов к шипиковым клеткам стриатума и синергичного растормаживания нейронов таламуса и коры по прямому и непрямому пути через базальные ганглии [БПЫз, 2001]. Было указано на то, что появление паузы в реакциях холинергических интернейронов стриатума на сенсорные стимулы способствует этому растормаживанию вследствие ослабления воздействия на мускариновые рецепторы на шипиковых клетках. Был предложен гипотетический механизм возникновения этой паузы при участии афферентного торможения и активации Д2-рецепторов [Силькис, 2004]. Результаты современных исследований свидетельствуют в пользу этих механизмов. В настоящей работе указано на то, что снижение активности холинергических нейронов приводит к усилению возбуждения шипико-вых клеток корковыми афферентами вследствие ослабления их ингибирования со стороны тормозных интернейронов стриатума, экспрессирующих никотиновые рецепторы. Выдвигается гипотеза, что поскольку только антагонисты А2А-рецепторов способствуют появлению паузы в реакциях холи-нергических интернейронов и снижению их активности, использование этих антагонистов является предпочтительным для улучшения двигательной активности, лечения болезни Паркинсона, обучения и выбора действия, приводящего к лучшему подкреплению. По этой же причине при лечении психических заболеваний с помощью антагонистов Д2-рецепторов, необходимо дополнительно использовать антагонисты А2А-рецепторов. Хотя антагонисты А1-рецепторов способствуют растормажива-нию нейронов таламуса и коры через прямой путь в базальных ганглиях, их использование нежелательно, поскольку может привести к увеличению активности холинергических интернейронов и препятствует появлению паузы в их ответах. Кроме того, при системном введении антагонистов А2А-рецепторов их влияние должно сказываться в основном на функционировании стриатума, где они преимущественно располагаются, тогда как А1-рецепторы широко распространены в мозге и системное введение их антагонистов может привести к непредсказуемым побочным эффектам.
Ключевые слова: холинергические интернейроны стриатума, аденозиновые А2А-рецепторы, дофамин, базальные ганглии, двигательная активность, обучение.
DOI: 10.7868/S1027813314040074
Известно, что значительную роль в осуществлении поведенческих реакций при обучении играют такие нейромодуляторы, как дофамин, аце-тилхолин, норадреналин, опиоиды [1—6]. Хотя
* Адресат для корреспонденции: 117865 Москва, ул. Бутлерова, д. 5а; тел.: (495)789-38-52, доб. 20-76; e-mail: isa-silkis@mail.ru. Принятые сокращения: БГ — базальные ганглии; БП — болезнь Паркинсона; БШв и БШн — внутренняя и наружная части бледного шара; ВПП — вентральное поле покрышки; ГНС — ГАМКергические интернейроны стриатума; ДД — длительная депрессия; ДП — длительная потенциация; К—БГ—Т—К — нейронная цепь кора—базальные ганглии—та-ламус-кора; ПЯ — прилежащее ядро; ТАН — тонически активные нейроны стриатума; ХНС — холинергические нейроны стриатума; ХЯ — хвостатое ядро стриатума; ЧВк и ЧВр — компактная и ретикулярная части черного вещества; ШНС — шипиковые нейроны стриатума.
только примерно 2% нейронов стриатума является холинергическими [7], они вносят существенный вклад в двигательную активность, моторный контроль, выбор реакции на стимулы при обучении [8, 9]. В частности, эти интернейроны критически вовлечены в процесс ассоциативного обучения с подкреплением и регулирование внимания [10—12]. При обучении характер активности холинергических нейронов стриатума (ХНС) на условный стимул меняется, а избирательное повреждение ХНС приводит как к изменениям ответов шипиковых нейронов стриатума (ШНС) на дофаминергическую стимуляцию, так и к изменению поведенческих реакций [13]. Поскольку как в интактном мозге, так и в срезах, для ХНС
характерна тоническая спайковая активность с частотой примерно 5 Гц [7], что объясняют свойствами их мембраны [14], их обычно называют тонически активными нейронами (ТАН). Функционирование большей части ТАН не только в дорзальном, но и вентральном стриатуме связано с инициацией и исполнением движения. При болезни Паркинсона (БП) ХНС находятся в гиперактивном состоянии, для лечения болезни могут быть полезны антихолинергические препараты [14]. Другой особенностью ТАН является наличие паузы в активности в ответ на пищевые или авер-зивные события, а также на сигнальные стимулы, которые предваряют появление указанных событий во время обучения [14]. В экспериментах in vivo показано, что в реакциях ТАН на сенсорный (зрительный) стимул паузе предшествует первоначальное возбуждение, а за паузой следует отдача [15]. Примечательно, что эта пауза пропадает после дегенерации дофаминергических клеток, как это показано на моделях БП [14].
В последние годы появились новые данные об особенностях функционирования ХНС [14] и гипотезы о механизмах возникновения паузы в их реакциях [16]. Однако сходный гипотетический механизм возникновения паузы в реакциях ХНС на стимулы при участии тормозных интернейронов стриатума и активации постсинаптических Д2-рецепторов был предложен нами на 10 лет раньше [17]. Также был предложен возможный механизм участия ХНС и дофаминергических клеток компактной части черного вещества (ЧВк) в изменениях двигательной активности при обучении [17—20]. Согласно данной модели, разнонаправленные изменения концентраций дофамина и ацетилхолина модулируют эффективность кортико-стриатных входов таким образом, что происходит синергичное растормаживание нейронов таламуса и коры по прямому и непрямому пути через базальные ганглии (БГ). Этот механизм принципиально отличается от общепринятой точки зрения. Причины этих отличий анализировались в нашей предшествующей работе [21]. Недавно именно предложенный нами гипотетический механизм функционирования БГ получил экспериментальное подтверждение [22, 23]. С учетом типов рецепторов, располагающихся на ШНС, нами было сделано заключение, что для лечения БП могут быть полезны не только агонисты дофаминовых рецепторов и антагонисты мускариновых рецепторов, но и антагонисты аденозиновых рецепторов, расположенных на ШНС [24]. Однако не учитывалось влияние аде-нозина на рецепторы, располагающиеся на ХНС.
Задача настоящей работы — анализ возможных механизмов влияния аденозина на функционирование ХНС, стриатума и БГ, определяющих двигательную активность. Понимание этих механизмов может быть полезным при разработке
препаратов для улучшения двигательной активности, лечения болезни Паркинсона, облегчения инструментального обучения.
ВКЛАД ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ ИНТЕРНЕЙРОНОВ СТРИАТУМА В ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ БАЗАЛЬНЫХ ГАНГЛИЕВ И В ДВИГАТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ
Базальные ганглии являются основным центром комплексной экстрапирамидной моторной системы, в противовес пирамидной моторной системе (кортико-спинальной и кортико-бульбар-ной) [22]. Кроме того, БГ вовлечены в мотиваци-онные, эмоциональные, ассоциативные и когнитивные нейронные цепи. Нейроны стриатума, состоящего из хвостатого ядра (ХЯ) стриатума, скорлупы стриатума и прилежащего ядра (ПЯ), получают входы от всех областей коры, а нейроны выходных ядер БГ — ретикулярной части черного вещества (ЧВр) или внутренней части бледного шара (БШв) через таламус проецируются во фронтальные области коры (префронтальную, премоторную и дополнительную моторную), которые относятся к планированию движений (рис. 1). Моторная цепь БГ включает следующие области: первичную моторную, дополнительную моторную, дорзальную и вентральную премотор-ные, переднюю дополнительную моторную, ростральную и каудальную цингулярные моторные. Эти области иннервируют скорлупу стриатума, образуя параллельные и перекрывающиеся цепи [25, 26]. Цепи кора—базальные ганглии—таламус—кора (К—БГ—Т—К) поддерживают сомато-топическую организацию относящихся к движению нейронов во всей цепи. Нейронные цепи, включающие БГ, оказывают важное регуляторное влияние на кору, обеспечивая как автоматический, так и произвольный ответ пирамидной системы. Кроме того, БГ участвуют в усилении желательного действия и подавлении нежелательного. Они вовлечены в сдвиг внимания и процессы высшего порядка инициации движений и пространственной рабочей памяти [22]. С помощью функционального магнитного резонанса показано, что при обучении цепи К— БГ—Т— К, включающие различные области новой коры, вовлекаются в формирование двигательной реакции. Например, в приобретение и выполнение преобразования зрительного стимула в двигательную реакцию критически вовлечена дорзальная премотор-ная кора [27].
Некоторые механизмы взаимодействия ХНС и ШНС, функционирование которых определяет двигательную активность, анализировались ранее [17—21]. Было указано на то, что ацетилхо-лин может влиять на возбуждение ШНС через расположенные на них мускариновые рецепто-
Сенсорная кора
/ УС
—* Моторная кора о
Рис. 1. Организация возбудительных, тормозных и нейромодуляторных входов к нейронам стриатума. Большие светлые и темные кружки — возбудительные и тормозные проекционные нейроны соответственно; маленькие светлые и темные кружки — возбудительные и тормозные синапсы соответственно; маленькие светлые треугольники и квадраты — потенциированные и депрессированные возбудительные синапсы соответственно; С—Н и С—П — стрионигральный и стриопаллидарный нейроны стриатума соответственно; А-х и ДА — холинергические и дофамин-ергический нейроны соответственно, П и У — экспрессирующие парвальбумин и нейропептид У ГАМКергические интернейроны стриатума соответственно; ВПП — вентральное поле покрышки; ЧВк и ЧВр — компактная и ретикулярная части черного вещества соответственн
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.