НЕЙРОХИМИЯ, 2015, том 32, № 3, с. 192-205
= ОБЗОРЫ
УДК 577
СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ И НАРУШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ МОЗГА
© 2015 г. О. А. Гомазков*
ФГБНУ "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича"
Анализируется информация о роли сигнальных молекул в организации и контроле когнитивных функций здорового и "больного" мозга. В качестве исходного механизма физиологии памяти определяется комплекс биохимических процессов, начинающихся передачей сигнала в синапсе и завершающихся фиксацией информации в генном аппарате. В центре этих событий — координированная система, включающая трансдукторные, транскрипционные, эпигенетические и регуляторные (нейротрофические) белки. Диссонанс этих механизмов оказывается первичной причиной нарушения памяти, когнитивной дисфункции и психических расстройств. Рассматриваются данные экспериментальных и клинических наблюдений о значении многоэтажной системы сигнальных молекул при возрастных, нейродегенеративных (болезнь Альцгеймера) и психических расстройствах (депрессия). В то же время сигнальные молекулы могут рассматриваться как конкретные мишени для разработки новых терапевтических подходов.
Ключевые слова: мозг, сигнальные молекулы, синапсы, когнитивные функции, болезнь Альцгеймера, старение мозга, эпигенетическая регуляция.
Б01: 10.7868/81027813315020065
ВВЕДЕНИЕ
Исследования последней четверти ХХ века утвердили положение, что долговременные изменения, происходящие в синаптической системе мозга, составляют основу фиксации и сохранения внешней информации. Физиологическим выражением этих процессов являются процессы обучения и памяти. Обобщая эти положения, можно считать, что синапс служит универсальным инструментом организации нейрональной сети, консолидации активированных зон мозга, связанных с выполнением определенных функциональных задач. В то же время нарушения первичного восприятия, обработки и хранения информационного сигнала являются исходной причиной ослабления памяти, когнитивных расстройств и различных форм психических заболеваний.
Э. Кандель выделил основные принципы материальной, клеточно-молекулярной, организации мозга [1]. В первую очередь подчеркивается непреложная связь нашей психики с мозгом, органом, который отвечает не только за простые двигательные акты, но и "квинтэссенцию" человеческой природы — мышление, речь, социальную общность. Другой важный принцип выделяет роль особых нейрональных структур — синапсов, с помощью которых организуется информационное взаимодействие сетей мозга. Наконец, акцентируется
*Адресат для корреспонденции: 119121, Москва, ул. Погодинская, д. 10, e-mail: oleg-gomazkov@yandex.ru.
ключевая роль сигнальных молекул, веществ, выполняющих роль информационных передатчиков и распределителей метаболических путей в отдельном нейроне и нейральной сети в целом. При участии таких "инструктирующих" молекул контролируется не только взаимодействие информационных сигналов, но синтез структур, составляющих архитектуру нейрона, и ремоделирование интра-нуклеарных субъединиц транскрипции генов.
Таким образом, в качестве основного механизма физиологии памяти определяется комплекс биохимических процессов, начинающихся передачей сигнала в синапсе и завершающихся экспрессией генного аппарата в клеточном ядре. В центре этих событий — координированная система, включающая трансдукторные, транскрипционные и регуляторные (нейротрофические) белки. Нарушение этих механизмов оказывается первичной причиной нарушения памяти, когнитивной дисфункции и психических расстройств. В то же время сигнальные молекулы могут рассматриваться как конкретные мишени для коррекции таких состояний.
СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ КАК СИСТЕМА КООРДИНИРОВАННЫХ ИНТРАНЕЙРОНАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ
Термин "сигнальные молекулы" исходно понимается достаточно широко: эта категория включает вещества различных химических классов — аминокислоты, пептиды, белки, фосфоли-
пиды, гликопротеины, низкомолекулярные соединения. Роль сигнальных молекул заключается в организации взаимодействий между иерархически выстроенными биохимическими процессами, которые трансформируются в химический акт следующего порядка.
ХХ век показал, сколь многогранной и информационно "насыщенной" должна быть функция современного мозга, создающего особую среду обитания — ноосферу. Последовательно открывались субстанции, участвующие в передаче сигнала в клетках мозга, среди которых были: нейро-трансмиттеры, посредники передачи от нервной клетки к мышце или к другой нервной клетке; нейропептиды, первично понимаемые как универсальные регуляторы физиологических процессов всех уровней; ростовые нейротрофиче-ские факторы. К этой классификации позднее добавились группы белков трансдукторного и транскрипционного назначения. Результат действия молекул многоэтапного сигналинга нацелен на экспрессию ядерного аппарата путем включения эпигенетических факторов и считывание с генетической матрицы структурных и регуляторных белков, соответствующих конкретной исполнительной функции. Функциональным итогом многообразных биохимических трансформаций оказывается взаимодействие нейронов и глиальных клеток мозга, их организация в "доминантные кластеры", формирование сложных физиологических феноменов памяти, эмоций, когнитивных процессов высшей нервной деятельности.
Нейротрансмиттеры. Экспрессия медиатора, в зависимости от его типа, может стимулировать или, наоборот, тормозить активность нейронов, благодаря чему индукция сигнала имеет локальный или сетевой характер. Уже на этом уровне отмечается избирательная миссия нейротрансмитте-ров, которые через G-белки, ферменты и внутриклеточные трансдукторные продукты формируют систему "умножения" сигнала.
Трансдукторный сигналинг. Согласованное взаимодействие клеток мозга и реализация физиологических функций зависят от сигнальных молекул, которые работают как биохимические каскадные системы. Мишенями сигнальных молекул могут служить как структурные элементы клетки (синапс, дендриты, мембраны нейрона), другие тран-сдукторные белки, экспрессируемые преимущественно киназными реакциями фосфорилирова-ния, а кроме того, молекулы мРНК и ДНК, связанные с работой генетического аппарата.
Основная схема трансдукторных путей (рис. 1) демонстрирует экспрессию ключевых молекул, передающих сигнал на следующий уровень. В первую очередь, следует отметить цАМФ-зависи-мые реакции. Группы фосфорилируемых белков стимулируют внутриклеточные ответы при взаи-
модействии с рецепторами клеточной поверхности. Трансдукторные реакции, включающие множество компонентов, обеспечивают "этажную" вариабельность процессов в цитозоле и служат переводу сигнала на уровень клеточного ядра. Экспрессия фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) стимулирует активность протеинкиназы В (Akt), обеспечивающей защиту клеток от апоптоза. Второй путь с включением протеинкиназ MAPK (ки-наза, регулируемая митогенами) и ERK (киназа, регулируемая экстраклеточным сигналом) ведет к стимулированию пролиферации, дифференци-ровки и роста клеток. Третий путь активирует фосфолипазу С (PLCy), диаглицерол (DAG) и инозитолтрифосфат (IP3), способствуя выходу Са2+ и экспрессии кальмодулинкиназы (CaMK), важной для поддержания синаптической пластичности.
Транскрипционные сигнальные молекулы. Факторы транскрипции — группы белков, выводящих сигналинг на прочтение и реализацию генетической информации. В современном представлении, транскрипция — процесс, который инициирует экспрессию ядерного аппарата клетки, ремодели-рование хроматина и ацетилирование гистонов. С позиций основной темы данной статьи транскрипция рассматривается как молекулярный "инструмент" для контроля синаптической пластичности и формирования памяти. Среди ведущих транскрипционных факторов, контролирующих передачу сигнала, выделяются: циклин-за-висимая киназа 5 (CDK5) — белок, участвующий в построении цитоархитектуры нейрона, синапти-ческом эндоцитозе и нейротрансмиссии; CREB (cAMP response element binding protein, белок, ответственный за связывание с циклическим АМФ), который регулирует также активацию нейротро-фина BDNF, тирозингидроксилазы, энкефалина, кортиколиберина. Функции CREB осуществляются при содействии вышеупомянутых трансдукторных посредников ERK, Akt и др. Наконец, нукле-арный фактор "каппа-би" (NF-kappaB), представляет семейство цитоплазматических белков, которые после активации, перемещаясь в ядро, связываются с промоторными участками мишеней-генов.
Нейротрофины — отдельная группа значимых для регуляции мозга молекул, впервые исследованная Нобелевским лауреатом Р. Леви-Мон-тальчини. Проводя эксперименты на куриных эмбрионах, исследователь установила, что перерезка нервной веточки вызывает деструкцию клеток. Однако добавление экстракта опухолевых клеток приводило к бурному развитию симпатических нервных клеток в поврежденной ткани. Эти результаты и последующее исследование "А retrograde trophic messenger and trophic factor" послужили открытию вещества, стимулирующего рост нервной ткани. Вещество было названо
Рис. 1. Пути постсинаптических трансдукторных реакций, регулирующих трансформацию сигналов на уровень тран-крипции и эпигенетического контроля.
Расшифровки сокращений. TrK,s — тирозинкиназные рецепторы нейротрофинов; BDNF — нейротрофический фактор мозга; PI3K — фосфоинозитол-3-киназа; PDK1 — фосфоинозитолзависимая киназа 1; Akt — серин/треонин-спе-цифическая протеинкиназа, протеинкиназа B; PLCy — фосфолипаза С; IP3 — инозитолтрифосфат; CaMK — Са2+-кальмолулин-зависимая протеинкиназа; DAG — диаглицерол; PKC — протеинкиназа С; Ras — суперсемейство белков гуанилат трифосфатазы (ГТФ); MEK — экспрессируемая митогеном протеинкиназа киназа; ERK — киназа, регулируемая экстраклеточным сигналом.
Рецептор/ы
TrK's\BDNF
Ядро
т ж"
Активация белков транскрипции
Выживание Пролиферация (рост) Нейропластичность
"Nerve Growth Factor" (NGF) и оно стало первым в ряду биорегуляторов нового класса — нейротро-фических факторов [2].
В современном представлении нейротрофины рассматриваются как семейство крупных полипептидов, которые регулируют выживание, развитие и функци
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.