РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2010, том 4(13), №4, с. 306-320
АНТЕНАТАЛЬНАЯ АУТОЭКОЛОГИЯ С.В. Ширшев
Учреждение РАН, Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь, Россия
Показана необходимость междисциплинарной интеграции в объективной оценке механизмов, связанных с развитием беременности. На основании представленных данных обосновывается необходимость нового подхода изучения беременности. Для этого предлагается введение новой науки или направления — «антенатальная аутоэкология», в рамках которой феномен беременности будет рассматриваться с учетом всех элементов взаимодействия между матерью и зародышем, развивающимся в плод, с учетом временных характеристик. Для этого, в частности, предлагается ввести понятие «гестационная доминанта», которая абстрактно представляет тот или иной фактор или их совокупность, индуцирующий(ая) наиболее значимые события в развитии и взаимодействии двух организмов одного вида (аутоэкология).
Ключевые слова: антенатальная аутоэкология, гестационная доминанта, беременность
Экология организмов одного и того же вида — аутоэкология является составной частью экологии. Наиболее интересным аспектом аутоэкологии может рассматриваться взаимодействие матери и плода от момента оплодотворения яйцеклетки вплоть до рождения ребенка (антенатальный период). Именно в этот отрезок времени внутри матери формируется новый полноценный организм. Мать формирует специфические условия его развития и существования несмотря на генетическую неидентичность, осуществляя с ним тесную интимную связь.
Таким образом, под антенатальной ау-тоэкологией может пониматься весь спектр физиологических реакций и процессов, происходящих в антенатальном периоде, благодаря которому, с одной стороны, организм матери претерпевает качественные и количественные изменения, обеспечивающие защитно-приспособительные механизмы, позволяющие ей полноценно функционировать, с другой — формируется новый полноценный организм плода. Данный спектр физиологических реакций имеет двустороннюю связь, формируя репродуктивную единицу.
Адрес: 614081, г. Пермь, ул. Голева, 13, ИЭГМ УрО РАН E-mail: shirshev@iegm.ru
Необходимость интеграции различных научных направлений в биологии репродукции диктуется новыми исследованиями, которые показывают тесную взаимосвязь различных факторов и процессов в период физиологической гестации, которые ранее не учитывались отдельными дисциплинами, изучающими феномен беременности.
Прежде всего речь идет о нейроэндокрин-ноиммунных взаимодействиях, которые переплетены настолько тесно, что сегодня трудно провести границу между функциями гормонов, факторов роста, нейротрансмиттеров и цитокинов. Гормоны и нейротрансмиттеры регулируют подавляющее большинство функций иммунной системы. Применительно к беременности, большая часть известных гормонов синтезируется плацентой и децидуальной оболочкой. Одновременно гормоны, нейропептиды, эйкозаноиды и катехоламины синтезируются клетками иммунной системы в качестве ауто-коидов и факторов паракринной регуляции, что чрезвычайно важно с позиции взаимодействия клеток в маточноплацентарном интерфейсе.
Цитокины — продукты клеток лимфомие-лоидного комплекса, оказывают системные регуляторные эффекты на различные эндокринные физиологические функции. Помимо этого, цитокины выступают ауто- и паракрин-
ными регуляторами гипоталамогипофизар-ной системы, а применительно к репродукции, принимают непосредственное участие в процессах фертилизации сперматозоидов и яйцеклеток, оплодотворении, имплантации и плацентации. Клетки трофобласта, хориона и зрелая плацента, в свою очередь, продуцируют разнообразные цитокины, хемокины, факторы роста и трансформации роста, ко-лониестимулирующие и ангиопротекторные факторы. Каждая из этих молекул имеет мишень, как на уровне клеток иммунной системы матери, так и клеток плода. Помимо ре-гуляторных молекул во время беременности секретируется большое количество активаторов и ингибиторов ферментов и цитокинов, что еще больше усложняет структуру взаимодействия матери и плода.
Большинство регуляторных молекул обладает множественностью функций. Этот плейотропизм серьезно расширяет нейро-эндокринноиммунные взаимодействия в период гестации, формируя дублирующие, побочные и обходные пути поддержания гестационного гомеостаза. Дополнительно к плеотропизму конкретной молекулы присоединяется способность разных изоформ этой молекулы реализовать новые специфические функции несвойственные изначально данной молекуле.
Системные и локальные (на уровне маточ-ноплацентарного интерфейса) модуляции некоторых гомеостатических констант, определяющихся изменением обмена веществ в период беременности, также могут вносить свой вклад в регуляцию процессов гестации. Более того, эти изменения могут формировать новый уровень чувствительности клеток иммунной системы матери, плода и плаценты. Это еще более усложняет регуляторную сеть, сопровождающую беременность. Важно, что данная мозаика взаимоотношений будет постоянно меняться в зависимости от отсутствия «старого» или поступления «нового» регулятора в виде гормона или цитокина или аутокоида. В этой связи, необходимо учитывать временной паттерн известных регуляторов и продуктов их действия.
Для правильного понимания механизмов взаимодействия организмов матери и плода необходим синтез всех знаний, который на современном этапе возможен благодаря антенатальной аутоэкологии.
Гормоны и нейротрансмиттеры регулируют функции иммунной системы
Пракически все гормоны в той или иной степени регулируют функциональную активность зрелых иммунокомпетентных клеток. При этом каждый гормон обладает избирательным иммуномодулирующим действием [1]. При беременности ситуация усложняется из-за появления новой полифункциональной эндокринной железы, которая в зависимости от стадий своего развития синтезирует специфические регуляторные молекулы или плацентарные аналоги гормонов эндокринной системы. При этом меняется и соотношение отдельных гормонов, а также их концентрация. Для беременности важно, что результатом иммуномодулирующего действия гормонов, как правило, является антигенспецифичная супрессия клеточноопосредованных иммунных реакций. Кроме того, каждый гормон не дублирует, а дополняет, усиливает или нивелирует эффекты других гормонов, что позволяет всей системе эндокринного контроля способствовать эффективной гестации [1].
Гормоны, нейропептиды, эйкозаноиды и катехоламины синтезируются клетками иммунной системы
Большинство белково-пептидных гормонов, нейропептидов и эйкозаноидов самостоятельно секретируется иммунокомпетентными клетками при их антигенном раздражении, принимая активное участие, как в эндокринном контроле процессов гестации, так и выступая в качестве сателлитов цитокинов [1]. Катехоламины: дофамин, норадреналин и адреналин, также продуцируются клетками иммунной системы [2, 3], но этот синтез имеет ряд особенностей. Во-первых, синтез катехо-ламинов Т-клетками приводит к их внутриклеточному аккумулированию [4, 5]. Во-вторых, дегранулирование катехоламинов, может осуществляться как во внутриклеточное пространство, что вызывает апоптоз, так и вне-клеточно [6]. Кроме того, лимфоцитарные катехоламины, как и другие гормоны, могут действовать на соседние клетки (паракрин-ный эффект) и на лимфоциты-продуценты (аутокринный эффект) [7].
В плане репродукции важно отметить, что Т-регуляторные лимфоциты (Тгед), уровень ко-
торых значительно повышается во время беременности [8], конститутивно продуцируют и содержат высокие количества катехоламинов [6]. При выделении эндогенные катехолами-ны, преимущественно дофамин, формируют аутокринную/паракринную сеть, модулируя супрессивный потенциал Treg и активацию T-лимфоцитов эффекторов (Teff) [9, 10]. До-фаминэргические эффекты включают инги-бирование продукции интерлейкина (IL)-10 и трансформирующего рост фактора (TGF)-ß и нарушение способности Treg супрессиро-вать пролиферацию Teff [6]. В свою очередь, сами активированные Teff могут представлять собой локальные источники дофамина, который действуя на Treg паракринно усиливает супрессию их ингибирующей функции [6].
Цитокины оказывают системные и локальные регуляторные эффекты на различные эндокринные функции
IL-1ß и гранулоцитарно макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) супрессируют гипоталамическую секрецию го-надотропин рилизинг-гормона (Гн-РГ) [11]. Одновременно центральное введение IL-1 ß [12] и IL-2 [13] активирует секрецию кортикотро-пин рилизинг-гормона (КРГ) гипоталамусом. Кроме того, цитокины выступают ауто- и пара-кринными регуляторами эндокринной функции. К эндокринноактивным цитокинам относятся фактор некроза опухоли (TNF)-a, IL-1, IL-6, лейкемия ингибирующий фактор (LIF), TGF-ß, GM-CSF, макрофагальный (M)-CSF, интерфероны (IFN) I-типа и ß-хемокины, такие, как моноцит-хемотаксический протеин (MCP)-1,-3, макрофагальный воспалительный протеин (MIP)-1a, регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секрети-руемый нормальными Т-клетками (RANTES) [1]. В частности, TNF-a препятствует продукции клетками аденогипофиза пролактина (ПРЛ) [14] и модулирует процессы синтеза и секреции хорионического гонадотропина (ХГ) и простагландина (PG) E2 плацентой [15]. IL-1 инициирует процессы синтеза и секреции рилизинг-факторов гормона роста (ГР), адренокортикотропного гормона (АКТГ), соматостатина, а также гормонов коры надпочечников, АКТГ и инсулина [1]. IL-6 стимулирует секрецию ГР, ПРЛ и лютеинизирую-щего гормона (ЛГ) [16]. При воздействии на
клетки плаценты IL-6 усиливает процессы секреции ХГ в той же степени, что и Гн-РГ [17]. LIF, напротив, ингибирует секрецию ХГ цитотрофобластными клетками человека I триместра [18]. На уровне фетоплацентар-ной и(или) децидуальной ткани LIF или он-костатин М (OSM) активируют транскрипцию мРНК проопиомеланокортина (ПОМК) и секрецию молекул АКТГ [19]. Учитывая, что в гипофизах 18- и 31-недельных плодов человека экспрессируется мРНК рецепторов для LIF, IL-6, OSM и КРГ [19], можно считать данную группу цитокинов эссенциальны-ми факторами плаценты, регулирующими морфогенез плода в раннем неона
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.