РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012, том 6(15), № 4, с. 319-331
ЛЕКЦИЯ
ЭВАЗИЯ БАКТЕРИЙ ОТ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА (часть 1)
© 2012 г. Ф.Ю. Гариб, А.П. Ризопулу
Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Москва, Россия; ГБОУДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, Россия
Поступила: 05.10.2012. Принята: 22.10.2012
В лекции представлены систематизированные современные научные данные о коэволю-ционно сформированной изощренной стратегии бактериальных патогенов, целенаправленно воздействующей на врожденные иммунные реакции хозяина, на основании чего с новых позиций изучаются иммунные процессы и разрабатываются уникальные вакцины и лекарственные препараты.
Ключевые слова: врожденный иммунитет, воспаление, комплемент, антимикробные пептиды, апоптоз, аутофагия, презентация, эвазия
ВВЕДЕНИЕ
Классическая иммунология демонстрирует потенциальные возможности иммунной системы к распознаванию патогена и формированию адекватного и эффективного иммунного ответа, который завершается санацией от возбудителя болезни и сохранением иммунной памяти. В свою очередь, многие патогены способны ускользать от распознавания и «управлять» иммунными процессами. Эволюционное развитие микроорганизмов происходит благодаря беспрецедентно высокой изменчивости и скорости размножения. В связи с этим, в последние десятилетия отмечаются активизация известных и появление новых инфекционных возбудителей.
Некоторые патогены получили глобальное распространение. Так, по данным ВОЗ, туберкулезом, вирусными гепатитами, герпес-вирусной и другими инфекциями заражено несколько миллиардов человек. Ежегодно от инфекционных заболеваний погибает около 20 миллионов человек, преимущественно от диареи, СПИДа, туберкулеза и малярии, что составляет 1/3 от всех причин смерти людей. Поэтому появилось понятие «успешные патогены», которые реализуют множество стра-
Адрес: 11942 Москва, ул. Поликарпова, 10/12, кафедра иммунологии РМАПО. E-mail: fgarib@yandex.ru
тегий, позволяющих им преодолевать врожденный и приобретенный иммунный ответы. Очевидно, возможности иммунной системы имеют определенные ограничения по отношению к микроорганизмам с высоким потенциалом инвазивности. Уместно вспомнить, что вирулентность микроорганизмов может быть весьма высокой и приводить к гибели 50—100% заболевших людей, что документировано после эпидемий оспы, чумы, холеры и других особо опасных инфекций в предыдущих столетиях.
Интеллектуальные и технические возможности человечества реализовались в создании антибиотиков и вакцин против патогенных микроорганизмов. Широкое использование антибиотиков в ХХ веке позволило сохранить сотни миллионов жизней и подарило надежду на победу над бактериальными инфекциями. Однако у всех патогенов постепенно развивается устойчивость к антибиотикам.
Бесспорным успехом в защите от опасных микроорганизмов является масштабное использование вакцин. Тем не менее, к настоящему времени удалось разработать и внедрить вакцины только против 34 возбудителей вирусных и бактериальных инфекций при наличии около 400 инфекционных заболеваний. Попытки новых вакцин пока не дают нужных результатов, за
редкими исключениями (вакцины против вирусов гепатита В и папилломы).
Очевидно, что проблема борьбы с «успешными» патогенами представляется весьма сложной и становится все более актуальной. В настоящее время мировые научные тенденции направлены на углубленное исследование механизмов взаимодействия патогенов и иммунной системы млекопитающих, что имеет фундаментальное значение для биологии и медицины. Разработка вакцин новых поколений станет одним из важных результатов исследований в этой области. Вместе с тем, используемые патогенами механизмы воздействия на иммунные процессы могут служить основой для создания новых препаратов для профилактики и лечения инфекционных, аутоиммунных, аллергических заболеваний и злокачественных новообразований.
1. Алгоритм врожденного иммунного ответа на патогенные бактерии
Клетки врожденного иммунитета распознают характерные чужеродные структуры патогена, оценивают их потенциальную опасность по продуктам, которые синтезируются клетками при стрессе и разрушении, развивают эффективные реакции фагоцитоза, воспаления и, при необходимости, подготавливают оптимальный адаптивный, т.е. более специфичный иммунный ответ.
Важно отметить, что проникая в организм человека через эпителиальные покровы тела, патогенные микроорганизмы достаточно успешно защищаются от разрушения макрофагами, дендритными клетками, нейтрофилами и гуморальными факторами врожденного иммунитета.
Врожденные реакции иммунитета развиваются по определенному алгоритму.
1-й этап — распознавание характерных для патогенов структур (паттернов) с помощью клеточных рецепторов врожденного иммунитета и растворимых антимикробных факторов. Происходит также распознавание сигнала опасности от собственных поврежденных молекул при стрессе и клеточных структур (митохондрий) при повреждении тканей хозяина, возникающих под влиянием инфекционного агента;
2-й этап — передача внутриклеточных сигналов от рецепторов к транскрипционным факторам с активацией конкретных генов;
3-й этап — продукция ранних цитокинов (в том числе хемокинов) клетками врожденного иммунитета, запускающих в свою очередь каскады клеточных и гуморальных врожденных иммунных реакций с участием гемопоэ-тической, иммунной, нервной и эндокринной систем;
4-й этап — формирование локального воспаления в зоне внедрения и размножения патогена;
5-й этап — фагоцитоз патогенных микроорганизмов с участием гуморальных опсони-зирующих факторов.
Эффективность врожденного ответа на патоген определяет дальнейшие реакции в иммунной системе.
Вариант 1. Чаще всего врожденный ответ эффективен, т.е. под влиянием воспаления и фагоцитоза и других факторов патоген удаляется из организма. В этом случае иммунный ответ завершается, и происходят процессы репарации.
Вариант 2. Ответ недостаточно эффективен, поскольку инфекционный агент ускользает от факторов врожденного иммунитета, определенным образом воздействует на них и размножается. В этом случае происходит подготовка к развитию более специфичного — адаптивного иммунного ответа.
6-й этап — дендритные клетки и макрофаги, захватившие микробов, процессируют антигены, образуют их комплексы с молекулами HLA I, HLA II классов и CD1.
7-этап — антигенсодержащие комплексы презентуются антигенспецифичным Т- и NKT-клеткам, что является сигналом к запуску адаптивного иммунного ответа. Важно, что в процессе презентации антигенных детерминант в комплексе с HLA II класса дендритные клетки ориентируют Т-хелперы на реализацию оптимального иммунного ответа путем продукции конкретных цитокинов: ^-12 для клеточного (ТЫ), ^-4 для гуморального (Тк2), ^-4 и TGFp для гуморального !дЕ зависимого (1Ъ9), TGFp, ^-6, И.-21, ^-23 для нейтрофиль-ного воспалительного (ТЫ7), TNF-a, ^-6 для стимуляции продукции антимикробных пептидов эпителиальными клетками (Тк22) или TGFp — для развития толерантности (ГГгед). Презентация пептидных антигенных детерминант в составе HLA I предназначена для специфических цитотоксических CD8 + Т-лимфоцитов, а липопротеиновых и углеводных детерминант в составе СD1- для у8Т и NKT-клеток.
9-й этап — если внутриклеточные бактерии препятствуют процессингу и презентации, то антигенпрезентирующие клетки используют достаточно эффективную «перекрестную» презентацию.
Нужно признать, что все микроорганизмы, обладающие патогенными свойствами, способны достаточно успешно преодолевать факторы врожденного иммунного ответа. В соответствующих разделах приведены ключевые понятия по механизмам воздействия бактериальных патогенов на врожденные иммунные реакции для гарантии их успешного выживания и размножения.
2. Ускользание патогенных бактерий от иммунного распознавания
Особенностью бактериальных патогенов является их способность избегать иммунного ответа. Одна из стратегий направлена на камуфляж собственной поверхности или зараженной ими клетки, чтобы воспрепятствовать распознаванию рецепторами системы врожденного иммунитета.
2.1. Вариации молекулярных структур на поверхности
Сложности при распознавании патогенов рецепторами врожденного иммунитета связаны с маскировкой поверхности бактерий. В частности, для экранирования бактериальной поверхности некоторые патогены синтезируют углеводную капсулу, которая создает препятствие для контакта с рецепторами клеток хозяина.
Так, углеводная капсула используется большинством патогенов, которые размножаются внеклеточно и циркулируют в организме. Например, капсулы пневмококков (Streptococcus pneumoniae) защищают бактерии не только от распознавания врожденными рецепторами, но и от присоединения к патогену антител и комплемента, опсонизации и поглощения фагоцитами, что препятствуют их разрушению. Вместе с тем капсула может быть токсична для фагоцитов. Аналогично действуют бактерии, вызывающие менингит (Haemophilus influenzae, Escherichia coli K1, Neisseria meningitidis). У них через поверхность капсулы выступают только пили, которые должны прикрепляться к клеткам хозяина, и их экранирование смысла не имеет.
Среди разных молекул, расположенных на бактериальной поверхности, иммунная система распознает как ключевые липид А в составе липополисахарида (LPS), флагеллин жгутиков и пептидогликан. Они являются характерными и относительно консервативными лигандами, которые распознаются рецепторами врожденного иммунитета (TLR, NOD, RIG и др.) для запуска иммунной реакции. Поэтому бактериальные патогены стремятся затруднить распознавание именно этих молекул путем их постоянной модификации, благодаря чему патогены ускользают (evasion) от иммунного ответа.
Липополисахариды (LPS) — главный компонент клеточной стенки грамнегативных бактерий. Наружная часть LPS состоит из высоковариабельных углеводов, которые экспонируются на поверхности бактерий и потому становятся мишенью для комплемента. Однако эти структуры располагаются достаточно далеко от поверхности бактерии. Поэтому мембраноатакующий комплекс комплемента (С5-С9) формируется не
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.