ЖУРНАЛ НЕОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2015, том 60, № 11, с. 1531-1536
ФИЗИКОХИМИЯ РАСТВОРОВ
УДК 546.4/7:577.16:547.78:547.963
ФОЛАТЫ ¿-МЕТАЛЛОВ И КОНЪЮГАТ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ С ИМИДАЗОЛОМ © 2015 г. Н. А. Скорик
Томский государственный университет E-mail: skorikninaa@mail.ru Поступила в редакцию 31.12.2014 г.
Из водных растворов при мольном соотношении M2+ : H2Fol = 1 : 1 и pH 5.5—6.6 синтезированы фо-латы металлов MFol • nH2O (M2+ = Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni , Cu2+, Zn2+; n = 4—6), а также фолат серебра и конъюгат фолиевой кислоты с имидазолом состава Ag2Fol ■ 3H2O и H2Fol ■ 3Im ■ 2H2O соответственно. Состав полученных соединений установлен методами химического, термического, термогравиметрического анализа. Элементным анализом подтвержден состав фолата меди(11), по данным растворимости оценено произведение растворимости фолата никеля (9.65 х 10-9). С помощью ИК-спектроскопии и ЭСП показано участие в связи кислородных атомов карбоксильных групп фолиевой кислоты и пиридинового атома азота имидазола в фолатах и конъюгате.
DOI: 10.7868/S0044457X15110148
Химия координационных соединений ё-эле-ментов с лигандами, в состав молекул которых входит одновременно несколько донорных атомов, представляет практический и теоретический интерес. Природные аминокислоты с кислород- и азотсодержащими донорными группами служат классическим примером таких лигандов. К ним можно отнести и фолиевую кислоту, являющуюся жизненно важным витамином группы В (витамин В9). Вместе с витаминами В6 и В12 она принимает участие в синтезе белка, аминокислот (метионина, се-рина и др.), нуклеиновых кислот, пуринов и пири-
мидинов, способствует транспорту железа через клеточные мембраны внутрь клеток и стимулирует кроветворные функции организма.
Фолиевая кислота С19И19М706 (И2Бо1) состоит из трех структурных единиц: остатка 2-амино-4-окси-6-метилпиридина (I), парааминобензойной (II) и Ь-глутаминовой (III) кислот. Фолиевая кислота является амфотерным соединением с преобладанием кислотных свойств: основные свойства обусловлены ядром птеридина, кислотные — енольным гид-роксилом и карбоксильными группами
oh
h2n
n3 4
■-n,
n
n
5>l
7
As/
n
-ch2
nh
co
nh-ch-(ch2)2-cooh
Cooh
II
III
I
За счет кислотных свойств И2Бо1 образует соли, хорошо растворимые у щелочных металлов и малорастворимые у щелочноземельных и ё-металлов [1]. Низкая растворимость фолатов цинка, магния, кальция, бария используется для очистки синтетической фолиевой кислоты от примесей [2, 3]. Так, осадок фолата цинка при рН 6.5—7.0 выделяют из раствора, растворяют его в водном растворе извести, затем этот раствор с рН 10.6— 10.8 обрабатывают раствором серной кислоты до рН ~ 3 и получают осадок фолиевой кислоты 85—
90%-ной чистоты. Описанный процесс повторяется пять раз. По другой методике чистую фолиевую кислоту растворяют в щелочном растворе, переводят кислоту в магниевую соль, из которой осаждением в кислом растворе также получают кислоту высокой степени чистоты. С такими способами очистки связано, вероятно, наличие в некоторых продажных формах фолиевой кислоты несгораемого (750—900°С) остатка (3—3.5%).
В производимых в настоящее время лечебно-питательных средствах [4], содержащих молоко,
1532
СКОРИК
патоку, сахар, ванилин, сульфаты железа(11), ме-ди(11), аскорбиновую, фолиевую кислоты, пири-доксина гидрохлорид, при хранении могут образоваться малорастворимые соли — фолаты металлов, что приводит к снижению эффективности препарата. Возможно, в такие смеси лучше вносить синтезированные фолаты металлов, а не их сульфаты.
Содержащая в своем составе различные функциональные группы фолиевая кислота с некоторыми молекулярными веществами образует конъюгаты. Так, в растениях большая часть фолиевой кислоты находится в форме конъюгатов с глутаминовой кислотой. Синтезированные конъюгаты находят использование в терапии опухолей.
Известно, что мембраны опухолевых клеток часто имеют ненормально большое число рецепторов фолиевой кислоты или ее солей, которые необходимы для деления клеток и развития опухоли. Активность фолатных рецепторов на большинстве опухолевых клеток выше соответствующих значений для нормальных клеток [5]. Этот факт вызвал быстрый рост числа исследований по синтезу конъюгатов фолиевой кислоты как объектов, которые могут быть нацелены на опухолевые клетки-мишени.
Известен комплекс фолиевой кислоты с полисахаридами [6], образованный за счет связи между карбоксильной группой фолиевой кислоты и гидроксильной группой полисахарида.
Авторами работы [7] синтезированы и исследованы спектры поглощения, люминесценции конъюгатов фолиевая кислота—Ь-аланин— МИ2РИеп (МИ2РИеп — аминозамещенный фенан-тролин) и фолиевая кислота-Ь-аланин—хелат европия (МИ2РИеп)Еи(БТФА)3, где БТФА — бензо-илтрифторацетон, а также спектры отдельных компонентов. В молекуле первичного конъюгата Н2Ро1—МН2РИеп полосы поглощения фолиевой кислоты при 361, 286 нм претерпевают гипсо-хромный сдвиг до 335 и 278 нм соответственно. Полоса же поглощения МИ2РИеп (263 нм) в конъ-югате не смещается. Показано связывание синтезированного конъюгата европия с фолатным рецептором некоторых опухолевых клеток.
В [8] описано получение в водных растворах ассоциатов фолиевой кислоты с композиционными наночастицами ^п^^, (Сё)Сё$. Ассоци-ат фолиевая кислота—(Cd)CdS обладает высокой интенсивностью флуоресценции и стабильностью при хранении. Ассоциат фолиевая кислота— наночастицы серебра [9] получен с использованием фолиевой кислоты, отличающейся способностью флуоресцировать, одновременно выступающей в качестве восстановителя ионов Л§+ и модификатора образующихся наночастиц серебра. В настоящее время растет интерес к использованию подобных ассоциатов в биологии и медицине в качестве биомаркеров в диагностике и ад-
ресной доставке лекарственных препаратов в клетку. Так, исследователи из университета Пер-дью (Purdue's Weldon School of Biomedical Engineering), покрыв поверхность золотых нано-стержней фолатом, добились избирательного закрепления золота на мембране клеток опухоли. Гидрозоли золота, стабилизированные в растворе фолатом натрия [10], также могут использоваться в терапии онкологических заболеваний. Анализ результатов ИК-спектроскопического исследования и сопоставление их с литературными данными позволили авторам предположить, что стабилизация наночастиц золота фолатом натрия достигается в результате образования связи золота с МН2-группой фолат-аниона.
В литературе нами не найдено данных по составу фолатов flf-металлов, за исключением соли серебра C19H17O6N7Ag2 [11]. Имеются сведения о смешанолигандных солях меди(11) и калия, таких как калий фолат-глицинат меди(11) [12], калий фо-лат-Х-глутаминат меди(11) [13] и др., проявляющих противовоспалительную и анальгетическую активность. Учитывая слабокислотный характер фолие-вой кислоты, можно сделать предположение о ее взаимодействии с молекулярными веществами, у которых преобладает основной характер. Таким веществом может быть имидазол C3H4N2 — пятичлен-
ный гетероцикл с двумя гетероатомами азота ^¡^ или
n n
I I
h h
Im,
обладающий амфотерными свойствами (по N(1) — кислота, по N3 — основание) с преобладанием основных свойств.
Цель настоящей работы — нахождение условий синтеза фолатов некоторых ^-металлов, установление их состава и изучение свойств, а также получение продукта взаимодействия фолиевой кислоты с имидазолом.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Для исследования брали соли ионов J-метал-лов первой вставной декады (Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+) и иона серебра с фолиевой кислотой, а также ее конъюгат с имидазолом. Для анализа, изучения свойств синтезированных солей и конъюгата использовали методы термического, термогравиметрического, элементного анализа, рН-потенциометрии, спектрофотомет-рии, ИК-спектроскопии.
Выделение осадков фолатов J-металлов проводили из водных растворов с рН в интервале 5.5—6.6 при мольном соотношении М2+ : H2Fol = = 1:1. Предварительные опыты показали, что
ФОЛАТЫ ¿-МЕТАЛЛОВ И КОНЪЮГАТ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ С ИМИДАЗОЛОМ 1533
Таблица 1. Анализ термограмм фолатов кобальта(П), меди(11), цинка, фолиевой кислоты и ее конъюгата с ими-дазолом (н — найдено, в — вычислено)
№ Характер эффекта Температурный Потеря массы (от нач.), % Соответствующий
интервал,°С н в процесс
СоБо1 6Н2О
1 Эндоэффект 141.7 16.2 17.81 Потеря воды
2 Эндо-, экзоэффекты 301-674 71.4 72.47 Потеря фолат-иона
3 Экзо-, эндоэффекты 674-926 13.1 13.24 Образование оксида Со3О4
СиБо1 5Н2О
1 Эндоэффект 102-127 15.4 15.18 Потеря воды
2 Группа экзоэффектов 261-600; 600-900 70.5; 14.4 74.10; 13.41 Потеря фолат-иона; образование оксида СиО
гпШ 5Н2О
1 Эндоэффект 98-166 12.6 15.13 Потеря воды
2 Группа эндо- и экзоэффектов 302-700; 700-900 73.3; 14.8 73.88; 13.68 Потеря фолат-иона; образование оксида
Н2Бэ1 2Н2О
1 Эндоэффект 164.7 7.8 7.54 Потеря воды
2 Группа экзо-, эндоэффектов 234-700 414.2 90.9 92.46 Разложение и сгорание Н2Бо1
Н2Бо1 • 31т • 2Н2О
1 Эндоэффект 92.2 5.6 5.28 Потеря воды
2 Экзоэффект 238.4 30.0 29.96 Потеря 31т
3 Эндоэффект, экзоэффект 405, 671-720 62.2 64.76 Потеря Н2Бо1
фолиевая кислота в указанном интервале рН при взаимодействии с катионами щелочных, щелочноземельных элементов, одно- и двухвалентными ¿-катионами ведет себя как двухосновная кислота. При синтезе фолатов раствор хлорида или нитрата металла (в случае синтеза фолата железа(11) была взята соль Мора) сливали с раствором фолиевой кислоты, имеющим рН 6.7—7.0 (навеску кислоты растворяли в 0.1 моль/л растворе №ОН при мольном соотношении Н2Бо1 : №ОН ~ 1 : 2), при этом рН смеси устанавливался в интервале 5.5—6.5. Выделенные фолаты металлов имеют яркую окраску: так, фолат меди образует зеленый осадок, кобальта — темно-желтый и т.д.
Анализ солей на содержание соответствующего оксида проводили термическим способом, выдерживая соли 2—3 ч при 900°С (фолат серебра разлагается до металлического серебра). Термо-гравиметрически в солях определяли содержание воды, фолат-аниона и оксида металла, поскольку удаление воды, разрушение фолата и образование соответствующего оксида металла протекают в р
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.