MATHEMATICAL METHODS FOR INTEGRATIVE MODELLING
OF HIV INFECTION
Bocharov G. A.1, Grebennikov D. S.2, Kislitsyn A. A.3, Savinkov R. S.3, Meyerhans A.4
'Institute of Numerical Mathematics of RAS, Moscow, Russia; 2Moscow Institute of Physics and Technology (State University), Dolgoprudny Russia; 3Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia; 4ICREA Infection Biology Laboratory, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain;
We present the development of the mathematical approaches for modelling the individual cell dynamics, the spatial organization of immune response and the integration of the mathematical descriptions across different scales of HIV infection. The calibration of the models to reproduce the biologically relevant dynamics of the immune responses and the HIV infection are discussed.
Key words: HIV-1 infection, a multiscale mathematical model
ИММУНОСУПРЕССИЯ - КЛЮЧЕВАЯ ТАКТИКА ИММУННОЙ ЭВАЗИИ ПАТОГЕНОВ
Гариб Ф.Ю.1, Ризопулу А. П.2
'Кафедра иммунологии биологического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова; Кафедра иммунологии Российской медицинской академии последипломного образования; 2Комитет по науке и наукоемким технологиям, Государственная Дума ФС РФ, Москва, Россия
Регуляция иммунного ответа сопровождает его на различных этапах развития, в том числе, после элиминации патогена и направлена на восстановление гомеостаза. Однако, эффективность иммунного ответа не всегда достаточна для удаления возбудителя, что создает условия для хронизации заболевания. Не вызывая явных признаков заболевания, патогенные возбудители способны выживать латентно многие годы в организме хозяина благодаря использованию разнообразных способов уклонения (эвазии) от иммунных реакций. Одним из эффективных механизмов регуляции иммунного ответа, реализуемым патогенами в процессе эвазии, является индукция иммуносупрессии. Бактериальные и вирусные возбудители могут усиливать иммуносупрессию для обеспечения выживания в организме на достаточно длительный период. В процессе инфекции такие механизмы, вероятно, варьируют в зависимости от конкретного возбудителя, этапа и локализации инфекции, а также степени воспаления.
Ключевые слова: эвазия, иммуносупрессия, Ш-Ю, Treg, CTLA-4, CD4+FoxP3 + CD25high
Как правило, инфекционные процессы завершаются элиминацией патогена, с которым успешно справляется иммунная система. Однако, эффективность иммунного ответа не всегда достаточна для удаления возбудителя, что создает условия для хронизации заболевания. Не вызывая явных признаков заболевания, патогенные возбудители способны выживать латентно многие годы в организме хозяина благодаря использованию разнообразных способов уклонения (эвазии) от иммунных реакций [1, 2].
Взаимодействие патогенных бактерий и вирусов с врожденными факторами иммунитета является важным фактором для выживания возбудителей, поскольку оно происходит на ранних этапах инфицирования. С помощью образования капсул, прикрепления к своей поверхности белков хозяина, генетических вариаций молекул клеточной стенки и др. они ускользают от распознавания рецепторами врожденного иммунитета. Будучи фагоцитированными, бактерии могут препятствовать созреванию фагосомы, выживать и размно-
жаться внутри фагоцита, воздействуя на внутриклеточные сигнальные пути и используя другие разнообразные механизмы [4, 5].
Для снижения воспалительного ответа патогены подавляют продукцию провоспалитель-ных интерлейкинов, интерферонов, и хемоки-нов; секретируют протеазы для разрушения комплемента, цитокинов и антимикробных пептидов [2, 6].
Особенностью возбудителей вирусной природы является: кодирование растворимых гомологов интерлейкинов, интерферонов хемо-кинов и их рецепторов; ингибиция экспрессии молекул адгезии LFA-3 и ICAM-1. Это приводит к блокированию цитокинов хозяина, снижая интенсивность воспалительного процесса и отменяя антивирусное действие интерферонов [7].
Являясь внутриклеточными облигатными паразитами, вирусы блокируют распознавание и разрушение соматических инфицированных клеток натуральными киллерами. Особый интерес представляет тактика подавления про-цессинга и презентации вирусных антигенов дендритными клетками и макрофагами цито-токсическим CD8+ Т-лимфоцитам. В частности, Herpes simpex, Cytomegalovirus и др. нарушают действие протеасомы, с последующим инги-бированием транспортера процессированных в ней пептидов (ТАР), а также блокируют встраивание антигенного пептида в MHC I класса путем его разрушения и/или подавления синтеза в эндоплазматическом ретикулуме [8, 9].
Важным способом регуляции иммунного ответа является супрессия. Как правило, индукция иммуносупрессивных функций возникает после элиминации возбудителя для завершения иммунного процесса [10, 11].
Однако бактериальные и вирусные патогены могут усиливать иммуносупрессию для обеспечения выживания в организме на достаточно длительный период. Некоторые возбудители инфекций способны латентно пер-систировать в течение всей жизни человека с высокой вероятностью инфицирования потомства.
Основным компонентом иммунорегуля-ции являются субпопуляции Т-регуляторных клеток - Treg: естественные и индуцибельные. Естественные nTreg (или tTreg) это популяция CD4+ регуляторных Т-клеток тимиче-ского происхождения, дифференцирующихся до воздействия патогена. Индуцибельные
iTreg - клетки, приобретающие регуляторную функцию в процессе иммунного ответа. iTreg состоят из нескольких субпопуляций: секре-тирующие IL-10 (Tri); секретирующие TGF-^; секретирующие IL-35 и Foxp3+Т-клетки. iTreg, развиваются на периферии из CD4+ Т-клеток после восприятия ряда сигналов: от анти-генпрезентирующих клеток (APC), активированных микробными продуктами, или регуляторных цитокинов, в том числе иммуно-супрессивных молекул. Оба типа nTreg и iTreg играют важную роль при инфекциях благодаря способности контролировать (супресси-ровать) интенсивность эффекторного ответа. Treg фенотипически отличаются от лимфоцитов других популяций. Супрессивной активностью обладают разные Т-клеточные популяции, наиболее изученная из них характеризуется фенотипом CD4+FoxP3+CD25high. Treg имеют дополнительные поверхностные молекулы: CTLA-4; CD127low (а-цепь IL-7R). Экспрессируют FoxP3, STAT5 в качестве главных факторов транскрипции, при активации продуцируют интерлейкины TGF-^ и IL-10. В качестве фактора роста и выживаемости они используют IL-2. Foxp3+- фактор, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-клеток и экспрессию факторов, участвующих в супрессии иммунного ответа [11].
Treg супрессируют иммунный ответ на различных этапах его развития - во время индукции Т-клеточной активации в лимфоидных органах и в течение эффекторной фазы иммунного ответа в тканях. Описано несколько механизмов супрессии, в том числе через продукцию ингибирующих цитокинов IL-10, IL-35 и TGF-в и путем контакта с незрелыми анти-генпрезентирующими клетками (АРС) [11, 12]. Другой механизм иммуносупрессивного действия Treg FoxP3+ направлен на подавление дифференцировки цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов и зависит от молекул CTLA-4. Полагают, что CTLA-4, расположенные на поверхности Treg, связываются с молекулами В7 на APC, блокируют их либо удаляют посредством интернализации, что уменьшает доступность молекул В7 для Т-клеток-эффекторов и препятствует их костимуляции при иммунном ответе [13].
Микробные продукты, воздействуя на дендритные клетки (DC), могут индуцировать популяцию Treg [14]. Например, Treg контроли-
руют инфекцию, вызванную вирусом Френда (FV), в ходе которой значительная часть мие-лоидных дендритных клеток инфицируется вирусом. Эти клетки имеют дефект в созревании и устанавливают длительный контакт с наивными Т-лимфоцитами, которые генерируют в Treg Foxp3+ из наивных Т-клеток [15].
При воздействии инфекционных агентов моноциты могут индуцировать образование Foxp3+ Treg из СБ25-негативных Т-клеток, зависимым от простагландина PGE2 способом [16] или под действием маннозилиро-ванного липоарабиноманнана M. tuberculosis [17]. Механизм, посредством которого Treg ограничивают эффекторный ответ in vivo, остается недостаточно выясненным. Описано как перенесенные из другого организма активные Treg длительное время взаимодействуют с дендритными клетками в лимфоузлах, что нарушает способность DC к последующей активации эффекторных Т-клеток. Это наблюдение свидетельствует о варианте непрямого действия Treg на эффекторные Т клетки через DC [15].
Микробные продукты могут прямо воздействовать на Treg и регулировать их активность путем взаимодействия с рецепторами врожденного иммунитета - TLR [18]. Например, Treg человека экспрессируют TLR5, костиму-ляция которого соответствующим лигандом -флагеллином жгутиковых бактерий усиливает экспрессию Foxp3 и повышает супрессивную активность Treg [19]. TLR2-сигнализация временно снижает экспрессию Foxp3 и устраняет супрессивный фенотип Treg. Это обстоятельство предоставляет патогенам возможность регуляции степени иммуносупрессии: взаимодействие с одними TLR повышает супрессивную способность Treg, тогда как с другими - ограничивает их функцию [18].
Стимуляция экспансии Treg может также происходить под влиянием лигандов TLR эндогенного происхождения. Так, при повреждении тканей высвобождаются ауто-DNA/ RNA, которые действуют через TLR7 и TLR9, а белки теплового шока и компонент внеклеточного матрикса гиалуронан - через TLR2 и/ или TLR4 [20].
Важно подчеркнуть, что не только незрелые DC, но созревшие под влиянием TLR-лигандов патогенов, активируют популяции эффекторных Т-клеток, которые производят цитокины IL-2 и IL-15, содействующие диф-
ференцировке Treg [12]. Вероятно, это происходит на поздних стадиях инфекции.
Таким образом, получено немало данных, представляющих убедительные доказательства усиления супрессорных функций Treg, как проявления важного механизма иммунной эвазии. При многих инфекциях человека отмечаются ассоциированные с микробами нарушения созревания DC, стимуляция TLR или других паттерн-распознающих рецепторов, индукция образования цитоки-нов и высвобождение факторов и ант
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.