СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНТЕГРАЛЬНОЙ ШКАЛЫ ХРОНИЧЕСКОГО СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ШКАЛЫ СОВМЕСТИМОСТИ ГЕНОВ HLA ПРИ РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКИ
Грозных Е.В.1, Гусев Е.Ю.2
1ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1»; 2Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, Екатеринбург, Россия
Цель работы: оценка системного воспаления как типового патологического процесса, сопутствующего хронической дисфункции трансплантированной почки (ХДТ), с использованием нового интегрального критерия - шкалы хронического системного воспаления (ХрСВ). Обследовано 3 группы пациентов: 1) 22 пациента с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), получающие заместительную терапию программным гемодиализом; 2) 23 пациента с различными клинико-морфологическими вариантами ХДТ (классификация Banff, 1998); 3) 24 пациента с нормальной функцией трансплантата. В каждой исследуемой группе определялись показатели системного воспаления - IL-6, IL-8, IL-10, TNFa, CRP, миоглобин, тропонин I, кортизол, D-димеры и рассчитывали значение шкалы ХрСВ (от 0 до 8 баллов, наличие ХрСВ, >3 баллов). Хроническое системное воспаление выявлено в 82% случаев в группе № 1, у 44% пациентов группы № 2, в группе № 3 - отсутствовало. При этом ХрСВ и несовместимость по системе HLA являются независимыми друг от друга факторами риска развития ХДТ.
Ключевые слова: хроническая дисфункция трансплантированной почки, системное воспаление, HLA
Трансплантация почки является одним из наиболее эффективных методов заместительной терапии терминальной почечной недостаточности (ТПН). Однако «потери» трансплантатов в отдаленном послеоперационном периоде остаются значительными из-за хронической дисфункции трансплантата (ХДТ) [1, 2], вследствие иммунных (аллоан-тигензависимых) и неиммунных механизмов отторжения трансплантата [3, 4]. В частности, развитие поздней дисфункции трансплантата положительно коррелируется со степенью несовместимости по НХА-антигенам между донорами и реципиентами почек [5, 6]. Однако эта связь не носит линейного характера, поскольку на этот процесс кроме развития местного иммунного воспаления влияют и другие патогенетические факторы, многие их которых остаются не расшифрованными [7]. Значительная часть этих факторов связана, как мы полагаем, с развитием хронического системного воспаления (ХрСВ)
у пациентов с ТПН, длительно получающих программный гемодиализ в предоперационный период [8, 9, 10].
Учитывая вышесказанное, целью работы являлось определение патогенетической роли ХрСВ при развитии хронической дисфункции почечного трансплантата при сопоставлении интегральных показателей этого типового патологического процесса со степенью совместимости доноров и реципиентов почек по генам НХА.
Материал и методы. Обследованные были разделены на 3 группы с установленной причиной ТПН - хронический гломерулонефрит.
1-я группа - «ТПН» (п-22) - больные с терминальной почечной недостаточностью, получающие заместительную терапию программным гемодиализом в специализированном отделении Государственного учреждения здравоохранения «Свердловская областная клиническая больница № 1», средний возраст: 42,2± 12,4; мужчин - 50%.
2-я группа - «ХДТ» (n-23) - пациенты после аллотрансплантации почки, сроком более 6 месяцев, наблюдавшиеся в отделении диализа Свердловской областной клинической больницы № 1 и имевшие признаки ХДТ, средний возраст: 42,0 ± 9,4; мужчин - 69,5%. У всех пациентов отмечалось устойчивое повышение креатинина плазмы крови более 0,15 ммоль/л, у большинства больных ХДТ сопровождалась артериальной гипертонией, а часть больных имела стойкую протеинурию более 0,5 г/сут. У 16 из 23 пациентов была проведена биопсия трансплантата. Основным морфологическим феноменом среди данных больных была хроническая трансплантационная нефропатия (ХТН), установление которой основывалось на обязательном выявлении тубулоинтерсти-циального склероза и атрофии канальцев в соответствии с классификацией Banff 1998 года. Характерными, но непостоянными проявлениями ХТН являлись также гломерулопатия и васкулопатия.
3-я группа - «Норма» (n-24) - пациенты с нормальной функцией почечного трансплантата, не имеющие признаков ХДТ, средний возраст: 43,5 ± 9,1; среди них мужчин - 50%. Пациенты группы № 2 и группы № 3 до трансплантации почки получали терапию гемодиализом. Больным 2-й и 3-й групп назначалась базовая трехкомпонентная иммуносупрес-сивная терапия.
Уровень креатинина и мочевины в плазме крови определяли с помощью биохимического анализатора РА-50 фирмы «Technicon» (США). Иммунохемилюминесцентным методом (автомат «Immulite», фирма «SIEMENS») определяли показатели системного воспаления: фактор некроза опухоли альфа (TNFa), интерлейкины (IL-6, IL-8, IL-10); С-реактивный белок; кортизол; миоглобин; тропонин I; D-димеры. На основании этих маркёров по оригинальной методике вычисляли интегральные критерии - шкалу ХрСВ (от 0 до 8 баллов) [11, 12]. Наличие >3 баллов характеризует развитие ХрСВ.
Степень несовместимости донора и реципиента почечного трансплантата определяли по числу несовпадений из 6 определяемых антигенов комплекса HLA из трех локусов (А, В и DR). Для типирования антигенов системы применялся как серологический (с помощью специфических сывороток фирмы «Гисанс», г. Москва), так и молекулярно-генетический
метод (реагенты фирмы «Protrans», Германия, аппарат My Cycler, Bio-Rad, США). При оценке результатов использовался параметр «число несовпадений антигенов HLA» (ЧН-HLA). Каждое аллельное несоответствие определяли как 1 балл индекса ЧН-HLA (всего до 6 баллов).
Результаты. В целом, у пациентов после трансплантации почки, вероятность проявлений критериев ХрСВ (>3 баллов по шкале ХрСВ) существенно меньше в сравнении с группами ТПН, а именно: в гр. № 1-82%, в гр. № 2-44%, а в группе № 3 критериев ХрСВ не выявлено ни в одном случае. Это, по нашему мнению, определяется отсутствием систематического контакта крови с инородной поверхностью, полным или частичным купированием уремии и использованием иммуносупрессивной терапии. Таким образом, ХрСВ выявлялось у большинства пациентов, получающих заместительную терапию программным гемодиализом. После трансплантации почки проявления ХрСВ отчасти купировались, однако, они сохранялись у значительного числа пациентов, особенно у лиц, имеющих проявления ХДТ. Наличие признаков ХрСВ можно рассматривать в качестве одного из характерных патогенетических факторов ХДТ. Возникает вопрос: возможно ли использование интегральных критериев ХрСВ для мониторинга развития этих осложнений? Отчасти ответ на этот вопрос дает ROC-анализ. В этих целях мы сопоставляли прогностическую эффективность шкал ХрСВ и ЧН-HLA (табл.).
Таблица. Площадь ROC-кривых (АиС) ± стандартная ошибка исследуемых критериев и шкал при прогнозе развития ХДТ (р < 0,05)
Показатели AUC
Индекс ЧН-HLA 0,580 ± 0,086
Шкала ХрСВ 0,811 ± 0,063
Примечание. Трактовка результата диагностической эффективности критерия по значению АиС: 0,9-1,0 -«отлично», 0,8-0,9 - «очень хорошо», 0,7-0,8 - «хорошо», 0,6-0,7 - «удовлетворительно», <0,6 - «неудовлетворительно».
В целом, критерии ХрСВ имеют относительно хорошую прогностическую эффективность в сравнении с ЧН-НХА. Низкая эффективность последнего показателя, по-видимому, связана
с тем, что критическое несоответствие между донором и реципиентом по генам комплекса HLA в большей мере ответственно за острые варианты дисфункции трансплантата, а также с ограниченным числом наблюдений в анализируемых выборках.
Шкала ХрСВ, с одной стороны, и 4H-HLA с другой отражают разные процессы, и эти показатели практически не коррелируют друг с другом. Так, значение коэффициента корреляции Спирмана между шкалами ХрСВ и 4H-HLA составило 0,27 при р = 0,07. При этом различия по значению индекса 4H-HLA между группами «Норма» (Ме/М ± а - 2,5/2,3 ± 1,0 балла) и ХДТ (3,0/2,6 ± 1,0 балла) по критерию Манна-Уитни недостоверны (р = 0,31).
Обсуждение. Следует отметить, что в настоящее время определенное значение степени несовместимости по антигенам HLA при развитии ХДТ не вызывает сомнений [5, 6], однако достоверной идентификации роли этого фактора, вероятно, необходимы более репрезентабельные исследования. В то же время уточнение роли ХрСВ как самостоятельного фактора, определяющего клинико-морфологическую картину ХДТ, нуждается в более обстоятельном и одновременно конкретном сравнительном анализе типовых и частных проявлений изучаемой патологии с другими заболеваниями, ассоциированными с процессом ХрСВ. В настоящее время ХрСВ является «белым пятном» среди факторов патогенеза ХДТ. Сутью системного воспаления является генерализация микроциркулятор-ных расстройств, связанных с различными провоспалительными механизмами [13]. При этом подавляющая часть пациентов, длительно получающих программный гемодиализ, имеют очевидные признаки ХрСВ [10, 11, 12]. После аллотрансплантации почки у части пациентов процесс ХрСВ переходит в стадию устойчивой ремиссии, а у другой части - нет, что является дополнительным звеном патогенеза развития ХДТ. В целом развитие ХДТ определяет комплекс взаимосвязанных, но одновременно разнородных по своей природе патогенетических процессов. Удельный
вес отдельных составляющих этого комплекса у различных пациентов не одинаков, что требует дифференцированного подхода к оценке особенностей патогенеза ХДТ в каждом конкретном случае. Последнее обобщение также касается и тактики реализации патогенетической терапии.
Выводы. Развитие ХДТ определяется не только иммунной реакцией «хозяин против трансплантата», но и другими патологическими процессами, среди которых существенную роль может играть и ХрСВ у реципиентов. При этом ХрСВ является независимым от степени совместимости по генам системы HLA фактором риска развития ХДТ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Pascual M., Theruvath T, Kawai T., Tolkoff-Rubin N., Cosimi B. N Engl J Med. 2002, 346, 580-590.
2. Sayegh M. H., Carpenter C. B. N Engl J Med. 2004, 351,2761-2766.
3. Столяревич Е. С., Томилина Н. А. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2009, 11 (3), 114-122.
4. Joosten S. A.,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.